Thaum Yuav Qhia Txog NHP Kev Tshawb Fawb Hauv Kev Txhim Kho Tshuaj Autoimmune

Kev tsim kho tshiab rau cov kab mob autoimmune yog qhov xav tau kev tshawb fawb thiab kev siv nyiaj txiag ntau. Rau biologics xws li monoclonal antibodies, bispecific antibodies, fusion proteins, thiab lwm yam tshiab tiv thaiv kab mob-modulating molecules, tsis yog-tib neeg primate kev tshawb fawb feem ntau sawv cev ib tug ntawm cov tseem ceeb tshaj plaws thiab kim Cheebtsam ntawm preclinical txoj kev loj hlob.

Cov lus nug tseem ceeb tsis yog tsuas yog qhov kev tshawb fawb NHP yog qhov tsim nyog, tab sis thaum lawv yuav tsum tau qhia kom ua kom muaj txiaj ntsig zoo tshaj plaws thaum zam kev tsis tsim nyog. Rau cov neeg tsim tshuaj autoimmune, tus nqi ntau tshaj - lub tswv yim zoo yog feem ntau pib NHP txoj kev npaj kev kawm thaum tus neeg sib tw molecule tau pom ib qho kev ntseeg siab ntawm kev ua, hauv vitro kev ua, kev tsim tawm, thiab cov pov thawj ua ntej - ntawm - lub tswv yim txhawb nqa - tab sis ua ntej loj IND -enabling.

Hauv lwm lo lus, kev tshawb fawb NHP yuav tsum tsis txhob siv los ua cov cuab yeej tshawb nrhiav thaum ntxov, thiab lawv yuav tsum tau ncua kom txog thaum tag nrho cov tswv yim hloov pauv tau ploj mus. Lawv qhov txiaj ntsig zoo tshaj plaws los thaum lawv tau tsim los teb cov lus nug tshwj xeeb uas txhawb nqa kev txiav txim siab kho mob ncaj qha- ua.

Rau ntau yam loj -kev kho cov tshuaj molecule hauv cov kab mob autoimmune, qhov tseem ceeb ntawm NHP cov kev tshawb fawb los ntawm ib qho teeb meem tseem ceeb: kev siv tshuaj kho mob.

Ntau yam tshiab biologics yog tsim los tiv thaiv tib neeg - tshwj xeeb lossis tib neeg - lub hom phiaj tiv thaiv kab mob nyiam. Cov hom phiaj no yuav tsis tuaj yeem nyob hauv cov nas, sib txawv ntawm cov qauv, qhia nyob rau ntau theem, lossis tsis tuaj yeem khi cov tshuaj tshawb nrhiav nrog cov txiaj ntsig zoo. Raws li qhov tshwm sim, tus neeg sib tw molecule uas ua tau zoo hauv vitro yuav ua tsis tiav los tsim kev txhais cov tshuaj pharmacological hauv cov qauv nas lossis nas.

Cynomolgus liab thiab rhesus liab feem ntau nyob ze rau tib neeg nyob rau hauv lub hom phiaj sib lawv liag, receptor qhia, tiv thaiv kab mob {{0} cell muaj pes tsawg leeg, thiab tiv thaiv kab mob - lub cev muaj nuj nqi. Qhov no ua rau lawv muaj txiaj ntsig tshwj xeeb rau kev soj ntsuam biologics nrog hom- cov txheej txheem tshwj xeeb.

Hauv cov kev pabcuam autoimmune thiab kev tsis haum tshuaj, kev tshawb fawb NHP feem ntau siv los txhawb:

• Kev ntsuam xyuas Pharmacokinetic
• Pharmacodynamic ntsuam xyuas
• Receptor occupancy tsom xam
• Kev soj ntsuam kev nyab xeeb thiab tolerability
• Kev xaiv koob tshuaj thiab kev kho mob pib -dose justification
• Kev txhais lus biomarker txhim kho

Rau biologics nrog meej hom tshwj xeeb, NHPs yuav yog ib qho tseem ceeb tshaj plaws hauv vivo systems muaj. Txawm li cas los xij, lawv tus nqi yog nyob ntawm seb qhov kev tshawb fawb tau qhia nyob rau theem zoo thiab tsim los ntawm cov lus nug zoo.

Tsis tas li.

Cov kev tshawb fawb NHP yog cov nqi kim heev, cov peev txheej - hnyav, thiab txwv los ntawm kev coj ncaj ncees thiab kev ua tau zoo. Qhia lawv ntxov dhau, ua ntej tus neeg sib tw molecule yog tus cwj pwm txaus, tuaj yeem ua rau kev siv nyiaj siv tsis tau, cov ntaub ntawv tsis tiav, lossis xav tau rov ua cov kev tshawb fawb tom qab molecular optimization.

Tib lub sijhawm, tos ntev heev kuj tuaj yeem tsim kev pheej hmoo. Yog tias cross- hom kev ua ub no, PK / PD tus cwj pwm, kev nyob hauv receptor, lossis kev tiv thaiv kab mob tsis tau nkag siab txog thaum lig hauv txoj kev loj hlob, qhov kev zov me nyuam yuav ntsib teeb meem uas yuav zam tau thaum lub sij hawm IND npaj lossis kev xaiv tshuaj kho mob.

Txoj kev ua tau zoo thiab tus nqi-kev ua tau zoo yog pib tsim NHP lub tswv yim ua ke nrog cov haujlwm hauv qab no:

• Mechanism- ntawm- kev txiav txim validation
• Hauv vitro potency thiab kev soj ntsuam ua haujlwm
• Cov neeg sib tw molecule ntsuam xyuas thiab optimization
• Kev ntsuas kev loj hlob
• Nav lossis lwm yam - qauv pov thawj- ntawm - kev tshawb fawb txog tswv yim
• Hla - hom phiaj hom - khi kev ntsuas

Nyob rau theem no, pab pawg txhim kho feem ntau muaj cov ntaub ntawv txaus los txiav txim siab seb NHPs puas cuam tshuam rau cov tshuaj, cov lus nug dab tsi uas cov kev tshawb fawb yuav tsum teb, thiab kev nqis peev ntau npaum li cas.

Rau cov tshuaj tiv thaiv bispecific, ntev- ua cov tshuaj tiv thaiv kab mob, tiv thaiv kab mob - cell- cov tshuaj tua kab mob, cov tshuaj tiv thaiv kab mob agonistic, thiab cov molecules nrog cov txheej txheem tiv thaiv kab mob, txwv NHP PK/PD lossis qauv-raws li kev tshawb fawb txog kev ua tau zoo tej zaum yuav muaj txiaj ntsig tshwj xeeb ua ntej tag nrho INDabling{4}

Lub sijhawm zoo tshaj plaws yuav tsum tau txiav txim siab los ntawm cov txheej txheem molecule, hom cross-reactivity, program risk, budget, regulatory strategy, and Clinical development plan.

Ua ntej kev tshuaj ntsuam xyuas tshuaj raug muab rau NHPs, ntau qhov kev pheej hmoo tseem ceeb - yuav tsum ua kom tiav. Cov kauj ruam no pab xyuas kom meej tias cov ntaub ntawv tau txais yog txhais tau, txhais tau tias muaj txiaj ntsig, thiab tsim nyog rau kev txhawb nqa kev txiav txim siab tom qab.

Thawj lo lus nug yog seb hom NHP xaiv puas muaj feem cuam tshuam rau kev tshuaj xyuas tshuaj.

Pab pawg txhim kho yuav tsum paub meej tias tus neeg sib tw molecule khi rau lub hom phiaj ntawm tib neeg thiab cov NHP hom uas tau xaiv nrog kev ua haujlwm sib piv lossis kev tshawb fawb.

Cov ntaub ntawv hla - hom pov thawj no yog qhov tseem ceeb. Yog tsis muaj nws, PK/PD cov txiaj ntsig, cov ntaub ntawv muaj nyob hauv receptor, thiab kev soj ntsuam kev nyab xeeb yuav nyuaj rau kev txhais.

Txoj kev tshawb fawb zoo - txhawb nqa NHP pib nrog cov lus teb meej rau cov lus nug: Puas yog hom tsiaj qhia txog lub hom phiaj uas cov tshuaj tuaj yeem koom nrog txoj hauv kev muaj txiaj ntsig zoo?

Tsis yog txhua lub hom phiaj autoimmune tshiab muaj tus qauv kab mob ntawm cov tsiaj. Qhov no muaj tseeb tshwj xeeb tshaj yog rau txoj kev tiv thaiv kab mob tshiab, tib neeg - lub hom phiaj tshwj xeeb, lossis cov txheej txheem uas nyob ntawm kev tiv thaiv kab mob {{2} ntawm tes sib cuam tshuam.

Cov neeg saib xyuas kev tswj hwm feem ntau tsis xav kom txhua qhov kev pab cuam cia siab rau tib hom kab mob tus qauv. Dab tsi tseem ceeb tshaj yog seb cov ntaub ntawv pov thawj tag nrho txhawb nqa cov txheej txheem uas tau hais tseg thiab muab tus choj tsim nyog rau kev sim tib neeg.

Cov ntaub ntawv pov thawj muaj zog zoo txo ​​qhov kev pheej hmoo uas NHP txoj kev tshawb fawb dhau los ua qhov kev sim kim nrog cov lus xaus tsis meej.

At the Pre-IND stage, the goal of NHP research is not simply to increase the number of animals or collect more endpoints. Lub hom phiaj yog los tsim kev txiav txim siab- ua kom cov ntaub ntawv los ntawm txhua tus tsiaj thaum txo qis qhov tsis tsim nyog rov ua dua.

Cov kev tshawb fawb NHP tseem ceeb tshaj plaws feem ntau yog kev sib koom ua ke, kev txhais lus, thiab cov txheej txheem - tsav.

Ib qho kev tshawb fawb NHP tuaj yeem sau ntau txheej txheej ntawm cov ntaub ntawv nyob rau hauv tib txoj kev sim, suav nrog:

• PK profile
• PD teb
• Receptor nyob
• Anti- tshuaj tiv thaiv kab mob
• Kev soj ntsuam kev nyab xeeb ua ntej
• Hloov pauv biomarker

Txoj hauv kev no pab txo cov kev tshawb fawb duplicated thiab txhim kho kev ua haujlwm ntawm kev txhim kho preclinical. Nws kuj tseem tso cai rau cov kws tshawb fawb los txuas qhov raug, lub hom phiaj kev koom tes, cov lus teb lom neeg, thiab kev soj ntsuam kev nyab xeeb hauv ib daim ntawv teev npe.

Rau autoimmune biologics, qhov kev sib koom ua ke no feem ntau muaj txiaj ntsig ntau dua li kev tshawb fawb cais uas teb tsuas yog ib nqe lus nug ib zaug.

Ib koob tshuaj -kev txhim kho kev nce qib tuaj yeem pab txhais tau qhov kev sib raug zoo ntawm koob tshuaj, kev raug mob, kev koom tes hauv lub hom phiaj, thiab cov lus teb pharmacodynamic.

Cov kev soj ntsuam tseem ceeb yuav suav nrog:

• Cov kev hloov pauv hauv qhov systemic exposure
• Receptor nyob ntawm qib sib txawv
• Lub zog thiab lub sijhawm ntawm PD teb
• Cytokine hloov
• Immune-cell subset modulation
• Kev nyab xeeb thiab tolerability signals
• Cov ntaub ntawv pov thawj ntawm saturation lossis plateau teebmeem

Cov ntaub ntawv no tuaj yeem txhawb nqa MABEL- kev soj ntsuam raws li kev soj ntsuam, pib qhov chaw kho mob - xaiv koob tshuaj, thiab koob tshuaj - kev npaj nce ntxiv rau thawj zaug - hauv- kev tshawb fawb tib neeg.

Rau kev tiv thaiv kab mob -modulating biologics, kev nkag siab txog kev sib raug zoo- teb yog feem ntau tseem ceeb dua kev txheeb xyuas ib qho "cov koob tshuaj zoo" hauv cov tsiaj.

Hauv kev txhim kho tshuaj autoimmune, kab mob phenotype ib leeg yuav tsis muab tus choj txhais lus tseem ceeb tshaj plaws. Biomarkers uas muaj kev cuam tshuam lub hom phiaj kev koom tes thiab kev tiv thaiv kab mob yog feem ntau qhia ntau dua.

Raws li cov txheej txheem, NHP cov kev tshawb fawb yuav suav nrog:

• Receptor nyob
• Lub hom phiaj qhia
• Cytokine hloov pauv, xws li IL-6 lossis TNF-
• T-cell, B-cell, thiab NK-cell subset hloov
• Kev tiv thaiv kab mob los yog cov cim tiv thaiv
• Cov ntaub so ntswg histopathology
• Kab mob-cov cim inflammatory muaj feem

Cov ntsiab lus kawg no tuaj yeem pab txuas rau cov kws kho mob preclinical nrog rau kev soj ntsuam hypotheses. Lawv kuj muab lub hauv paus muaj zog rau kev xaiv koob tshuaj, tus neeg mob stratification, thiab kev npaj kho mob thaum ntxov.

Rau IND cov ntawv xa tawm, cov koom haum tswj hwm feem ntau tsom mus rau seb cov pov thawj kev tshawb fawb tag nrho puas tiav, sib koom ua ke, thiab muaj feem cuam tshuam rau kev ntsuas kev pheej hmoo ntawm tib neeg.

Rau ntau qhov kev pab cuam autoimmune biologic, ib pob kev txhim kho tswv yim yuav suav nrog:

• Kev ua tau zoo ntawm nas lossis tus neeg sawv cev- qauv cov ntaub ntawv
• NHP PK/PD kev tshawb fawb
• NHP kab mob-modellos yog kev tshawb fawb kws tshuaj kho tshuab, yog qhov tsim nyog
• NHP toxicology kev tshawb fawb
• Hla - hom kev khi thiab cov ntaub ntawv ua haujlwm
• Txhais cov ntaub ntawv pov thawj biomarker

Lub pob khoom yuav tsum tau ua kom haum rau cov molecule thiab nws cov txheej txheem. Cov qauv kab mob NHP tuaj yeem muaj txiaj ntsig zoo rau qee yam kab mob autoimmune thiab kev tsis haum tshuaj, tab sis lawv qhov cuam tshuam yuav tsum raug txiav txim los ntawm rooj plaub. Tsis yog txhua tus qauv NHP ua rau tib neeg muaj kab mob biology, yog li qhov tseem ceeb yog ua kom pom tias vim li cas cov qauv xaiv tau tsim nyog.

Kev tshuaj xyuas kev tswj hwm feem ntau tsom rau plaub nqe lus nug loj.

Cov kws tshuaj ntsuam xyuas yuav tshuaj xyuas seb cov tshuaj ntsuam xyuas puas tuaj yeem khi thiab hloov kho lub hom phiaj hauv cov tsiaj xaiv.

Cov lus nug tseem ceeb suav nrog:

• Cov tshuaj puas khi lub hom phiaj hauv hom NHP?
• Puas yog qhov kev khi sib piv los yog txhais tau tawm tsam tib neeg kev khi?
• Cov tshuaj puas ua rau muaj kev ua haujlwm lom neeg nyob hauv NHP hlwb lossis cov ntaub so ntswg?
• Puas yog NHP hom tshuaj muaj feem cuam tshuam rau kev nyab xeeb thiab kev txhais lus PK/PD?

Yog tsis muaj lub hauv paus no, NHP cov ntaub ntawv yuav muaj kev txwv tus nqi.

Lub pob PK / PD muaj zog yuav tsum piav qhia txog qhov kev cuam tshuam txhais li cas rau hauv lub hom phiaj kev koom tes thiab cov lus teb lom neeg.

Cov neeg tshawb xyuas tuaj yeem xav txog:

• Seb qhov raug puas txaus
• Seb tus receptor nyob mus txog rau theem npaj
• Seb PD biomarkers hloov raws li qhov xav tau
• Seb lub sijhawm ntawm cov lus teb zoo li cas nrog PK profile
• Seb puas muaj kev tiv thaiv kab mob los yog koob tshuaj - nyob ntawm lossis kis tau - nyob ntawm

Kev sib raug zoo ntawm PK / PD txhawb kev ntseeg siab hauv kev xaiv koob tshuaj thiab kev txhais lus kho mob.

Rau thawj-hauv- tib neeg kev tshawb fawb, pib- koob tshuaj pom zoo yuav tsum tsis txhob cia siab rau ib qho kev ntsuas.

Qhov kev ntsuam xyuas zoo tuaj yeem ua ke:

• NOAEL
• MABEL
• PK/PD kev sib raug zoo
• Receptor nyob
• Kev soj ntsuam kev nyab xeeb
• Hauv vitro potency
• Immune activation txaus ntshai
• Clinical ntsiab lus thiab cov neeg mob

Rau autoimmune biologics, tshwj xeeb tshaj yog cov uas muaj zog tiv thaiv kab mob -modulating kev ua si, MABEL thiab receptor nyob cov ntaub ntawv tej zaum yuav tseem ceeb tshwj xeeb ntxiv rau cov tsoos tshuaj toxicology- raws li txoj hauv kev.

Cov kev tshawb pom tsis pom muaj tshwm sim hauv cov kev pabcuam biologic nyuaj. Qhov tseem ceeb yog seb tus neeg txhawb nqa tuaj yeem piav qhia lawv nrog cov ntaub ntawv pov thawj txaus.

Piv txwv muaj xws li:

• Muaj zog hauv vitro kev ua si tab sis tsis muaj zog hauv vivo teb
• Kev poob ntawm PD cuam tshuam lub sijhawm
• Kev tiv thaiv sai sai - tshuaj tiv thaiv kab mob
• Kev txo qis qhov tshwm sim tsis txaus ntseeg
• Cytokine hloov tsis cuam tshuam rau lub hom phiaj mechanism
• Kev tsis sib haum xeeb ntawm tus neeg txais neeg nyob thiab cov lus teb nqes PD

Ib qhov chaw zoo - tsim NHP program yuav tsum cia siab tias yuav muaj cov kev pheej hmoo no thiab suav nrog cov kev ntsuam xyuas zoo los txhais lawv.

Tus nqi ntawm NHP cov kev tshawb fawb tsis yog los ntawm kev siv tsiaj ntau dua lossis sau cov ntaub ntawv ntxiv. Nws los ntawm kev nug cov lus nug uas yog lub sijhawm.

Rau autoimmune biologics, lubtus nqi feem ntau -NHP zooyog ua kom tiav cov txheej txheem tsim nyog thiab kev soj ntsuam kev pheej hmoo ua ntej nkag mus rau NHP theem, tom qab ntawd siv kev sib koom ua ke PK / PD txoj kev kawm tsim los tsim cov ntaub ntawv pov thawj kev txhais lus.

Kev kawm siab -NHP tus nqi yuav tsum pab teb cov lus nug txog kev txhim kho tseem ceeb:

• Cov hom tshuaj uas tau xaiv puas muaj feem cuam tshuam?
• Cov tshuaj puas koom nrog lub hom phiaj npaj hauv vivo?
• Puas muaj qhov ntsuas tau thiab txhais tau PD cov lus teb?
• Dab tsi yog qhov yuav tsum tau nthuav tawm kom ua tiav lub hom phiaj muaj txiaj ntsig?
• Dab tsi biomarkers tuaj yeem txuas rau preclinical thiab kho mob kev loj hlob?
• Cov cim kev nyab xeeb dab tsi yuav tsum coj ua ntej - hauv - tib neeg kev xaiv koob tshuaj?

Thaum kawg, lub hom phiaj ntawm NHP kev tshawb fawb tsis yog los tsim cov ntaub ntawv ntxiv. Nws yog los tsim cov ntaub ntawv raug - hom uas txhawb kev ntseeg siab, kev tiv thaiv kev soj ntsuam kev txiav txim siab.

Hu rau Prisys Biotech