Cov kab lus dhau los tau hais txog lub ntsiab lus tseem ceeb ntawm Yam Tsawg Tshaj Lij Tshaj Lij Tshaj Lij Tshaj Lij Tshaj Lij (MABEL) thiab yuav ua li cas preclinical pharmacology,Pharmacokinetics (PK), thiabpharmacodynamics (PD)haum ua ke thaum txhawb nqa thawj -hauv- tib neeg (FIH) kev xaiv koob tshuaj.
Kev kwv yees tib neeg PK los ntawm cov ntaub ntawv tsis muaj tshuaj kho mob zaum ntawm qhov chaw ntawm cov txheej txheem ntawd. Raukho cov tshuaj tiv thaiv, yooj yimAllometric scalinglos ntawm cynomolgus liab PK yog ib txoj hauv kev yooj yim dua: ntsuas kev tshem tawm hauv cov liab, siv qhov ntsuas qhov ntsuas, thiab tuaj txog ntawm qhov pib ntawm tib neeg kwv yees.
Kab lus no ua haujlwm los ntawm kev suav ntawm tib neeg kev tshem tawm (CL) los ntawm kev txheeb xyuas luam tawm ntawm 13 kho monoclonal antibodies (mAbs). Nws npog qhov twg qhov kev ntsuas qhov ntsuas tau los ntawm, qhov kev ua tau zoo li cas, thiab ib kauj ruam -los ntawm - piv txwv.
Allometric scaling tsis yog ib qho sawv ntsug-ib txoj hauv kev rau kev teeb tsa MABEL koob tshuaj. Nws muab ib feem ntawm tib neeg PK kwv yees, uas yog tom qab ntawd nrog PK / PD thiab cov ntaub ntawv tshuaj.
Vim li cas thiaj siv Monoclonal Antibody ua piv txwv?
Monoclonal antibodies qhia txog kev sib txawv ntawm PK scaling txawv txawv, vim hais tias lawv txoj kev coj txawv txawv ntawm ntau yam me me - cov tshuaj molecule.
Cov tshuaj kho IgG cov tshuaj tiv thaiv yog loj, faib feem ntau hauv cov ntshav plasma thiab cov kua dej hauv lub cev, thiab ua rau lub neej ntev ib nrab -lub neej. FcRn-kev kho kom haum xeeb rov ua dua tshiab, proteolytic catabolism, thiab - nyob ntawm lub hom phiaj - lub hom phiaj-kev kho tshuaj kho mob (TMDD) txhua yam zoo li PK profile.
Thaum kev tshem tawm feem ntau tsis yog - lub hom phiaj - kho kom haum, lossis thaum lub hom phiaj - txoj kev sib haum xeeb yog saturated, PK mus txog qhov ntau ntawm cov kab ntau dhau ntawm cov koob tshuaj raws li kev kawm. Yooj yim allometric scaling tau raug soj ntsuam feem ntau nyob rau hauv raws nraim qhov teeb meem no.
Deng et al. soj ntsuam 13 kho mAbs uas pom cov kab PK thoob plaws qhov kev sim tshuaj ntau. Qhov twg antigen-kev kho kom haum xeeb tshem tawm yog qhov tseem ceeb, qhov kev tshuaj ntsuam tau kos cov txiaj ntsig tshem tawm los ntawm cov koob tshuaj uas txoj hauv kev tau saturated. Nyob rau hauv cov xwm txheej no, cynomolgus liab PK tau taug qab tib neeg kev tshem tawm uas siv qhov ntsuas tag nrho ntawm 0.85.
Qhov kev tsim nyog tseem ceeb. Ib qho kev ruaj khov allometric exponent tsis hloov mus rau txhua qhov tshuaj tiv thaiv kab mob lossis txhua qib koob tshuaj. Qhov twg lub hom phiaj - kev sib haum xeeb tshem tawm tseem muaj zog tsis muaj kab, ib qho tshuab lossisnonlinear PKqauv yog cov cuab yeej zoo dua.
Lub hauv paus ntsiab lus ntawm Allometric Scaling
Allometric scaling piav qhia txog kev sib raug zoo ntawm physiological lossis pharmacokinetic parameter thiab lub cev hnyav raws li lub zog ua haujlwm:
Parameter=a × Lub cev nyhavᵇ
qhov twgayog proportionality coefficient thiabbyog tus allometric exponent.
Rau kev kwv yees sib piv, qhov sib npaug yog sau raws li:
CLhuman=CLmonkey × (BWhuman / BWmonkey)ʷ
qhov twg:
- CLhumanyog qhov kwv yees tib neeg tshem tawm;
- CLmonkeyyog qhov pom cynomolgus liab clearance;
- BWhumanthiabBWmonkeyyog lub cev hnyav siv rau scaling;
- wyog qhov sib txawv scaling exponent.
Tus exponent tsis yog universal tas li. Nws txawv nrog PK parameter, molecule class, hom, thiab hauv qab biology. Rau cov tshuaj tiv thaiv kab mob, qhia txog kev tshem tawm cov exponents pawg nyob rau hauv kwv yees li ntawm 0.8-0.9, thaum lub ntim tsis nyob ze rau 1.0.
Qhov dav siv tus nqi ntawm 0.85 rau cynomolgus liab-rau- tib neeg kev tshem tawm scaling yog li ntawd ib qho kev ntsuas tsis pom los ntawm cov ntaub ntawv tshwj xeeb mAb. Nws tsis yog universal physiological txoj cai.
Yuav ua li cas yog lub 0.85 Exponent tsim?
Ib qho kev txheeb xyuas nquag los ntawm Deng li al. tshuaj xyuas 13 kho mAbs nrog linear PK thiab muab piv rau ntau txoj hauv kev los kwv yees tib neeg kev tshem tawm, suav nrog cov pa ntau- hom allometric scaling thiab scaling los ntawm cynomolgus liab PK ib leeg.
Txoj kev yooj yim tau siv txoj kev sib raug zoo:
CLhuman=CLcyno × (BWhuman / BWcyno)ʷ
Plaub cov tshuaj tiv thaiv tau ua raws li cov ntaub ntawv qhia kev cob qhia. Siv cov kev soj ntsuam cynomolgus liab thiab tib neeg kev tshem tawm qhov tseem ceeb nrog lub cev hnyav, cov neeg tshawb xyuas tau suav cov tshuaj tiv thaiv kab mob - tshwj xeeb scaling exponent rau txhua molecule.
Cov exponents ranges ntawm 0.776 mus rau 0.875, nrog ib tug txhais tau tias ± SD ntawm 0.831 ± 0.042. Ib qho nonlinear sib xyaw- cuam tshuam kev soj ntsuam ntawm tib plaub cov tshuaj tiv thaiv tau kwv yees cov pej xeem txhais tau tias tus lej ntawm 0.826, nrog rau 95% kev ntseeg siab ntawm 0.805–0.845.
Cov txiaj ntsig no tau txhawb nqa tus exponent ze rau 0.85.
Independent Validation
Fitting tus exponent yog qhov yooj yim. Cov kauj ruam tseem ceeb tshaj yog sim nws tawm tsam cov tshuaj tiv thaiv uas tsis tau siv los muab nws.
Rau qhov seem cuaj mAbs, tus exponent tau kho ntawm 0.85 thiab tib neeg kev tshem tawm tau kwv yees los ntawm cynomolgus liab clearance. Kev twv ua ntej yuam kev raug xam raws li:
PE (%)=[(Predicted CL − Observed CL) / Observed CL] × 100
Qhov kev twv twv twv tsis raug nyob hauv qab 50% rau tag nrho cuaj cov tshuaj tiv thaiv kab mob hauv cov ntaub ntawv siv tau. Thoob plaws tag nrho cov txheej txheem ntawm 13 cov tshuaj tiv thaiv, qhov kwv yees kwv yees yog 0.847 ± 0.07, nrog rau ntau yam ntawm 0.733-0.970. Cov txiaj ntsig tau txhawb nqa 0.85 raws li tus lej txuas ntxiv rau qhov yooj yim scaling mus kom ze.
Lub ntsiab lus tsis yog tias 0.85 yog qhov tseeb exponent rau cov tshuaj tiv thaiv feem ntau. Tus nqi tau txais kev txhawb nqa los ntawm cov ntaub ntawv teev tseg thiab tom qab ntawd ntsuas hauv cov txheej txheem kev lees paub ywj pheej. Cov kab ke ntawd yog qhov ua rau nws hnyav.
Ib qho piv txwv ua haujlwm
Xav txog cov tshuaj tiv thaiv kab mob hypothetical nrog kev ntsuas cynomolgus liab clearance ntawm:
CLcyno=1 mL/h
Xav tias tus neeg sawv cev cynomolgus liab lub cev hnyav ntawm 3.5 kg thiab tib neeg lub cev hnyav ntawm 70 kg.
Lub cev - qhov hnyav piv yog li ntawd:
70 / 3.5 = 20
Siv cov taag clearance exponent ntawm 0.85:
CLhuman=1 × 20⁰·⁸⁵
Qhov no muab:
CLhuman ≈ 12.8 mL/h
Hloov mus rau kev tshem tawm txhua hnub:
12.8 mL/h × 24 h ≈ 307 mL/hnub
los yog kwv yees li:
0.31 L / hnub
Tus exponent yog tag nrho zaj dab neeg ntawm qhov kev suav no. Qhov sib txawv ntawm 20-fold hauv lub cev hnyav tsis tsim 20-fold sib txawv hauv kev tshem tawm. Ntawm qhov exponent ntawm 0.85, kwv yees clearance nce los ntawm kwv yees li 12.8-fold.
Qhov ntawd yog tus lej lej ntawm kev sib raug zoo ntawm sublinear allometric.
Qhov Scaling Exponent txhais li cas?
Tus exponent teev ceev npaum li cas PK parameter hloov nrog lub cev hnyav.
Ntawm qhov exponent ntawm 1.0, 20-fold nce hauv lub cev hnyav yuav sib npaug rau 20-fold nce hauv qhov ntsuas.
Ntawm 0.85, qhov sib thooj nce yog kwv yees li 12.8-fold.
Rau cov tshuaj tiv thaiv kab mob, qhov ntim tsis tau feem ntau tau pom los ntsuas qhov sib piv rau lub cev qhov hnyav, qhov kev tshem tawm feem ntau ua raws li tus lej qis dua. Kev faib tawm ntim thiab kev tshem tawm yog tswj hwm los ntawm cov txheej txheem physiological sib txawv, uas yog qhov txawv ntawm qhov tshwm sim.
Kho tus exponent raws li ib tug empirical scaling parameter. Kev nyeem ntawv nws yog ib qho kev ntsuas ntawm "kev ua tau zoo" ntawm tus kheej lub cev tshem tawm overstates dab tsi nws tuaj yeem txhawb nqa.
Thaum twg Txoj Kev no tsim nyog?
Ib qho yooj yim allometric scaling los ntawm cynomolgus liab PK yog qhov tseem ceeb thaum lub hom phiaj yog thawj zaug tib neeg PK kwv yees rau cov tshuaj tiv thaiv kab mob uas muaj kwv yees li kab PK dhau ntawm cov tshuaj ntau yam.
Txoj kev kho kom haum yog thaum:
- cynomolgus liab yog ib hom tshuaj muaj feem cuam tshuam;
- cov tshuaj tiv thaiv kab mob qhia tau hais tias kwv yees li kab PK dhau ntawm cov koob tshuaj siv rau kev tshuaj xyuas;
- lub hom phiaj-kev kho kom haum xeeb tsis yog tus thawj coj pom kev tshem tawm, lossis txoj hauv kev cuam tshuam txaus txaus;
- cov ntaub ntawv liab PK muaj qhov zoo txaus rau kev kwv yees tshem tawm.
Kev ntseeg tau poob qis thaum muaj zog tsis muaj zog PK txuas ntxiv mus, thaum hom kev sib txawv hauv lub hom phiaj biology yog qhov tseem ceeb, lossis thaum cov tshuaj tiv thaiv tus cwj pwm tsis txaus ntseeg los ntawm kev sib raug zoo empirical scaling yooj yim.
Rau cov kev pab cuam zoo li no, cov qauv TMDD cov qauv, cov pej xeem PK mus kom ze, PBPK qauv, thiab lwm yam qauv -cov txheej txheem qhia ntxiv cov ntaub ntawv. Cov kev tshuaj xyuas tsis ntev los no tau pom tias cov tshuaj tiv thaiv sib txawv tuaj yeem tsim cov txiaj ntsig zoo sib txawv, uas yog vim li cas rau hnyav molecule-khoom noj khoom haus tshwj xeeb es tsis kho 0.85 raws li txoj cai thoob ntiaj teb.
Qhov no haum rau MABEL koob tshuaj xaiv li cas?
Kev suav nyiaj khwv tau nws qhov chaw thaum nws rov qab mus rau qhov dav MABEL moj khaum.
MABEL tshwm sim los kwv yees tib neeg koob tshuaj yuav tsum tsim kom muaj cov nyhuv lom neeg tsawg, tshwj xeeb tshaj yog nyob rau hauv cov patoxicology-Txoj kev uas tau tsav los tsis txaus ntes cov tshuaj muaj kev pheej hmoo ntawm biologic.
Tib neeg PK kwv yees yog ib feem. Thaum ib qho kev kwv yees ntawm tib neeg kev tshem tawm thiab lwm yam tsis muaj PK muaj, lawv tau ua ke nrog cov ntaub ntawv tshuaj xws li lub hom phiaj khi, receptor occupancy, concentration- teb kev sib raug zoo, thiab cuam tshuam hauv vitro thiab vivo PD cov ntaub ntawv.
Qhov tshwm sim PK / PD kev sib raug zoo tom qab ntawd txhawb kev kwv yees ntawm tib neeg raug cuam tshuam nrog qib kev ua haujlwm lom neeg.
Lub logic khiav hauv ib qho kev taw qhia:
Cynomolgus liab PK → Tib neeg PK kev twv ua ntej → Kev kwv yees tib neeg raug → PK / PD kev koom ua ke → MABEL koob tshuaj ntsuam xyuas
0.85 scaling equation hais txog thawj kauj ruam ntawm cov saw no nkaus xwb. Ntawm nws tus kheej nws tsis txiav txim siab MABEL koob tshuaj.
Ciam teb ntawd tseem ceeb tshaj plaws rau biologics uas muaj peev xwm lossis muaj peev xwm siab -kev pheej hmoo tshuaj. Kev tswj hwm tam sim no thiab kev xyaum ua txuj ci tseem ceeb qhia txog kev sib koom ua ke cov ntaub ntawv tshuaj thiab PK thaum tsim FIH pib koob tshuaj. Thaum Lub Rau Hli 2026, FDA tau tshaj tawm tsab ntawv qhia tshwj xeeb hais txog QSP-raws li txoj hauv kev rau kev xaiv koob tshuaj MABEL, ib feem ntawm kev nthuav dav mus rau tus qauv- qhia txog kev xaiv koob tshuaj FIH.
Tswv yim Takeaway
Txoj kev yooj yim allometric compresses rau ib kab:
Tib neeg CL ≈ Cynomolgus liab CL × (Tib neeg lub cev hnyav / Liab lub cev hnyav)⁰·⁸⁵
Rau 13 qhov kev kho mob mAbs soj ntsuam los ntawm Deng li al., qhov no tau muab kev sib raug zoo ntawm cynomolgus liab thiab tib neeg kev tshem tawm rau cov tshuaj tiv thaiv kab mob nrog cov kab PK dhau ntawm cov tshuaj ntsuam xyuas ntau yam.
Nws tus nqi yog qhov yooj yim: lub qhov dej -tus yam ntxwv NHP PK tsis hloov pauv mus rau qhov pib tib neeg kwv yees yam tsis muaj tus qauv siv tshuab tag nrho. Qhov kev txwv yog ib yam nkaus. Qhov kev suav no yog nyob ntawm kev soj ntsuam pom los ntawm cov chav kawm uas tau teev tseg ntawm cov tshuaj tiv thaiv kab mob thiab tsis hloov pauv rau kev soj ntsuam ntawm lub hom phiaj biology, kev tshem tawm tsis zoo, hom sib txawv, lossis lwm yam pov thawj PK / PD.
Cov lus nug uas tseem ceeb hauv kev txhais lus pharmacology tsis yog qhov kev sib npaug allometric tuaj yeem suav tau. Nws yog seb qhov kev xav PK hauv qab tuav rau cov molecule thiab ntau npaum li cas nyob rau hauv kev ntsuam xyuas.
Cov ntaub ntawv
- Deng R, et al.Projecting human pharmacokinetics ntawm kev kho cov tshuaj tiv thaiv kab mob los ntawm cov ntaub ntawv noclinical: Peb tau kawm dab tsi?mAbs. 2011;3(1):61–70.
- Wang W, et al.Pharmacokinetics ntawm monoclonal antibodies thiab Fc-fusion proteins.Protein & Cell. 2018; 9:15–32.
- Müller PY, et al.Qhov tsawg kawg nkaus uas xav tau kev ua rau lom neeg theem (MABEL) rau kev xaiv thawj zaug tib neeg koob tshuaj hauv kev sim tshuaj nrog monoclonal antibodies.Kev xav tam sim no hauv Biotechnology. 2009;20(6):722–729.
