Hauv kev tshawb nrhiav tshuaj, cov txiaj ntsig hauv vitro nqa qhov hnyav tiag tiag hauv kev xaiv cov neeg sib tw. Biochemical potency, cellular kev ua, kev xaiv thiab metabolic stability piav qhia txog yuav ua li cas lub molecule coj tus cwj pwm nyob rau hauv ib qho kev ntsuam xyuas system. Qhov lawv tsis piav qhia yog seb cov molecule yuav ncav cuag qhov raug txaus lossis tsim cov tshuaj pharmacological hauv vivo.
Extrapolating In Vitro Cov ntaub ntawv rau hauv Vivo raug
Qhov kev sib txawv ntawd tseem ceeb dua vim tias cov kev pab cuam txav cov qauv me me dhau los rau hauv cov tshuaj tiv thaiv kab mob, tshuaj tiv thaiv kab mob -cov tshuaj sib txuas (ADCs), peptides thiab oligonucleotide kho.
Nyob rau hauv vitro kev ntsuam xyuas qhia txog ib qho txheej txheem lom neeg lossis physicochemical ntawm ib lub sijhawm, nyob rau hauv kev tswj xyuas. Nyob rau hauv vivo tshuaj disposition qhia txog kev sib xyaw ua ke ntawm kev nqus, kev faib tawm, cov metabolism, excretion, cov ntaub so ntswg raug, lub hom phiaj kev koom tes thiab pharmacodynamics. Ntau npaum li cas txhua tus ntawm cov pab cuam sib txawv ntawm cov tshuaj siv tshuaj.
Modality-Txoj Cai Tshwj Xeeb
Lub siab microsomal stability yog lub cev tsis muaj zog rau kev tshem tawm ntawm nws tus kheej. Kev tshem tawm lub raum thiab biliary, kev ua haujlwm thauj khoom, plab hnyuv metabolism, plasma protein khi, faib cov ntaub so ntswg thiab qhov ncauj nqus tag nrho cov duab pom PK profile. Hepatocyte stability ntxiv cov ntaub ntawv thib ob, tab sis cov txheej txheem tshem tawm cov kab mob ntxiv nyob sab nraud ob qhov kev ntsuam xyuas.
Antibody therapeutics zaum nyob rau hauv ib lub moj khaum sib txawv. Lawv lub hom phiaj feem ntau tsis yog txiav txim los ntawm CYP- cov metabolism hauv nruab nrab; Kev kis kab mob thiab kev ua tshuaj tshuaj tau hloov pauv los ntawm FcRn rov ua dua, lub hom phiaj - kho kom haum xeeb, kev faib cov ntaub so ntswg, lub hom phiaj qhia thiab cov khoom molecular. Lub plasma ntev ib nrab- lub neej yog sib xws nrog cov phiaj xwm tsis zoo ntawm qhov chaw ua haujlwm.
ADCs tso ntau qhov sib txawv ntawm ib leeg. Tom qab noj tshuaj, tshuaj tiv thaiv kab mob, kev ruaj ntseg sib txuas, kev sib txuas sib txuas, tshuaj - rau - cov tshuaj tiv thaiv kab mob (DAR), kev tso tawm payload thiab metabolite tsim txhua yam txav mus rau tib lub sijhawm. Tag nrho cov tshuaj tiv thaiv kab mob yog ib tus lej hauv ib pawg uas suav nrogqhov tsis muaj ADCthiab nws cov tshuaj muaj feem xyuam rau hom, thiab nws tsis tuaj yeem sawv ntsug rau lwm tus.
Peptides thiab oligonucleotides khiav mus rau hauv cov qauv ntawm tib qhov teeb meem. Peptide ib nrab-lub neej nyob ntawm kev degradation enzymatic, lub raum tshem tawm, protein khi thiab tsim qauv molecular, thiab ntev plasma ib nrab-lub neej tsis yuav qhov kev faib ua feem ntawm cov tshuaj pharmacodynamic. Rau oligonucleotides, plasma concentration feem ntau taug qab cov tshuaj ua haujlwm tsawg dua li cov ntaub so ntswg faib tawm, cuam tshuam rau hauv lub cev thiab kev hloov pauv txuas ntxiv ntawm cov phiaj xwm RNA lossis cov protein.
Integrating PK Nrog PD Endpoints
Qhov laj thawj rau kev tsim qauv yog ncaj nraim:PK cov ntaub ntawv yuav tsum tau nyeem ua ke nrog ob yam, qhov twg cov tshuaj ua thiab cov hom molecular twg yog cov tshuaj muaj feem cuam tshuam.
Cov khoos kas Preclinical thiaj li nyeemPK nrog PD cov ntsiab lus kawg, cov ntaub so ntswg raug, biomarkers, lub hom phiaj kev koom tes thiab kev ua haujlwm tau zoo. Qhov twg ib qhov kev pab cuam xav tau lawv, kev ntsuas qhov ntev thiab kev ntsuas tus cwj pwm ntau ntxiv ntxiv cov kev nyeem ntawm cov kab mob, cov ntaub so ntswg teb, kev faib tshuaj lossis kev hloov pauv. Lub Prisys tsis yog -tib neeg primate (NHP) kev tshawb fawb kev txhais lus sib txuas ua keNHP kab mob qauvnrog rau cov kws kho mob, PK / PD kev ntsuam xyuas, kev kuaj pom thiab lwm yam kev kawm xaus, qhov loj me rau cov hom phiaj ntawm txhua qhov kev pab cuam preclinical.
Cov kev tshawb fawb sib koom ua ke nug cov lus nug nyuaj dua seb tus neeg sib tw puas tsim cov txiaj ntsig zoo hauv tus qauv tsiaj. Lawv ntsuam xyuas qhov raug,lub hom phiaj kev koom tes, pharmacodynamics, kev ua tau zoo thiab kev nyab xeebcuam tshuam rau ib leeg, thiab lawv ntog kev txhais lus tsis meej ua ntej kev kho mob.
Cov ntaub ntawv hauv vitro tseem yog lub hauv paus ntawm kev tshawb nrhiav tshuaj. Qhov kev tshawb fawb preclinical yuav tsum tau tsim yog kev sib txuas ntawm cov kev tshawb pom thiab hauv vivo raug thiab cov tshuaj pharmacological.
