Xyoo 2009, 46% ntawm cov ntawv sau tshuaj hauv Tebchaws Meskas tau qhia tias lawv siv rau cov menyuam yaus. Txawm li cas los xij, cov menyuam yaus tsis yog cov laus me me xwb. Kev tswj hwm tshuaj rau cov menyuam yaus raws li cov ntaub ntawv los ntawm cov neeg laus ua rau muaj kev phom sij loj heev. Qhov sib txawv ntawm lub cev, lub cev nqaij daim tawv, thiab kev loj hlob ntawm cov menyuam yaus thiab cov neeg laus tuaj yeem ua rau muaj kev hloov pauv hauv cov tshuaj metabolism, lub raum tshem tawm, tshuaj -kev cuam tshuam tshuaj, thiab rhiab heev rau toxicity. Ntau yam tshuaj muaj cov tshuaj lom sib txawv hauv cov menyuam yaus piv rau cov neeg laus; Piv txwv li, chloramphenicol nce kev tuag ntawm cov menyuam mos vim muaj kev nce ib nrab ntawm - lub neej thiab raug rau hauv pawg hnub nyoog no. Ib yam li ntawd, inhaled corticosteroids tuaj yeem cuam tshuam cov menyuam txoj kev loj hlob. Yog li ntawd, rau cov neeg nyob hauv chaw kho mob uas suav nrog cov menyuam yaus, tsis yog{10}}kev ntsuas kev pheej hmoo kho mob yuav tsum tau ua hauv cov menyuam yaus.
Lub hom phiaj tseem ceeb ntawm kev soj ntsuam toxicity nyob rau hauv cov tsiaj me nyob rau hauv kev loj hlob toxicity ntawm lub cev tseem ceeb tom qab yug me nyuam -. Piv txwv li, lub hlwb neurodevelopment txuas ntxiv mus txog thaum hluas, lub raum thiab plab hnyuv ua haujlwm mus txog cov neeg laus nyob ib puag ncig ntawm hnub nyoog 1 xyoos, lub ntsws alveoli feem ntau loj hlob nyob rau hnub nyoog 2 xyoos, immunoglobulins IgG thiab IgA mus txog rau cov neeg laus hnub nyoog 5-12 xyoos, lub cev xeeb tub thaum lub sij hawm puberty, thiab 5-3 xyoo mus txog rau skeletal. Yog li ntawd, nyob ntawm lub hnub nyoog ntawm cov neeg siv tshuaj, qhov sib txawv ntawm lub cev thiab kev ua haujlwm yuav tshwm sim.
Cov txiaj ntsig ntawm kev tshawb fawb hauv cov menyuam yaus cov tsiaj tsis muaj nuj nqis rau kev kho mob txhais lus hauv cov menyuam yaus. Piv txwv li, kev kawm txog kev txhim kho neurodevelopment ntawm nas tau qhia txog qhov cuam tshuam ntawm phenobarbital rau cov menyuam yaus lub peev xwm kev txawj ntse. Kev tshawb fawb txog cov neurotoxicity ntawm hexachlorophene hauv kev tsim cov nas thiab cov liab ua tiav tau txheeb xyuas cov kev pheej hmoo sib xws hauv kev kho mob me nyuam mos. Tsiaj thwmsim tau pom tias lub siab tsis tau tsim muaj ntau dua rau cov calcium channel blockers, muab cov kev pom tseem ceeb rau qhov tshwm sim ntawm cov me nyuam mos cov hlab plawv cov teeb meem cuam tshuam nrog verapamil. Kev qaug dab peg ntawm theophylline pom nyob rau hauv cov menyuam yaus cov tsiaj kuj tau raug lees paub hauv cov neeg mob hauv cov neeg mob.
Muaj ntau cov lus qhia thiab kev tshaj tawm txog kev tsis yog -cov kev tshawb fawb soj ntsuam hauv cov tsiaj me, suav nrog:
1) FDA, 2006, Kev Taw Qhia rau Kev Lag Luam: Kev Ntsuam Xyuas Kev Nyab Xeeb Tsis Zoo ntawm Cov Khoom Siv Tshuaj Me Nyuam.
2) EMA, 2008, Cov Lus Qhia Txog Kev Xav Tau Kev Ntsuam Xyuas Tsis Zoo hauv Cov Tsiaj Me Me ntawm Tib Neeg Pharmaceuticals rau Pediatric Indications.
3).
Yog li, thaum twg nws tsim nyog los ua cov kev tshawb fawb toxicological hauv cov menyuam yaus? Feem ntau, cov kev tshawb fawb no tau lees paub thaum cov chaw kho mob uas twb muaj lawm thiab tsis yog- cov ntaub ntawv kho mob tsis tuaj yeem pab txhawb kev nyab xeeb ntawm cov tshuaj hauv cov neeg mob menyuam yaus. Piv txwv li:
1) Kev txhawj xeeb txog cov menyuam yaus muaj kev lom zem rau cov khoom zoo sib xws (nrog rau cov hom phiaj tib yam receptors lossis nrog cov txheej txheem zoo sib xws).
2) Kev tshawb fawb soj ntsuam ntawm cov tshuaj tau muab cov ntaub ntawv txaus qhia tias muaj peev xwm txaus ntshai.
3) Tsis yog-cov kev tshawb fawb soj ntsuam hauv cov tsiaj laus qhia txog kev pheej hmoo ntawm kev loj hlob toxicity los yog ua rau muaj kev txhawj xeeb tshwj xeeb uas yuav tsum tau tshawb xyuas ntxiv, xws li kev rov qab los ntawm toxicity los yog tshawb nrhiav qhov kev nyab xeeb txaus.
4) Cov ntaub ntawv kev nyab xeeb uas twb muaj lawm, ob qho tib si kho mob thiab tsis yog- kho mob, tsis txaus los txhawb kev siv menyuam yaus.
Rau feem ntau cov tshuaj, cov ntaub ntawv kev nyab xeeb thiab kev ua tau zoo hauv cov neeg laus muaj ua ntej lawv siv hauv cov menyuam yaus, thiab qee qhov txawm tias muaj cov ntaub ntawv ntawm cov neeg mob hnub nyoog 12 thiab siab dua. Nws muaj peev xwm tsim cov kev tshawb fawb txog kev tshawb fawb thiab kev tshawb fawb hauv cov tsiaj me me raws li cov ntaub ntawv preclinical thiab kho mob uas twb muaj lawm. Raws li ICH S11, qhov kev txiav txim siab los ua ntxiv tsis yog- soj ntsuam kev soj ntsuam cov menyuam yaus kev nyab xeeb tsiaj yuav tsum tau ua raws li cov pov thawj- hnyav hnyav, nrog rau cov neeg mob uas muaj hnub nyoog tsawg kawg nkaus rau kev siv tshuaj kho mob thiab kev xav tias muaj kev cuam tshuam rau kev tsim cov kab mob hauv nruab nrog cev yog qhov tseem ceeb tshaj plaws. Lwm yam tseem ceeb suav nrog qhov ua tiav ntawm cov ntaub ntawv ua ntej- uas twb muaj lawm, cov tshuaj lub hom phiaj ntawm lub cev muaj feem cuam tshuam rau kev loj hlob, thiab cov tshuaj xaiv thiab qhov tshwj xeeb.
Hais txog kev xaiv hom, kev xaiv zoo ib yam li cov tsiaj laus. Yog tias cov kev tshawb fawb yav dhau los tau ua nyob rau hauv cov tsiaj laus thiab tib neeg cov ntaub ntawv muaj, FDA, EMA, thiab ICH pom zoo kom siv cov tsiaj uas muaj feem cuam tshuam rau kev tshawb fawb txog tsiaj nyaum menyuam yaus.
Rau biologics, yog tias nas tsis yog hom tsiaj, yuav ua li cas? Puas yuav tsum tsis yog -tib neeg primates (NHPs) siv rau kev tshawb fawb txog kev puas tsuaj rau cov menyuam yaus? Ua kev tshawb fawb txog tsiaj nyaum rau menyuam yaus nrog NHPs yog qhov nyuaj. Kev tswj hwm ua ntej kev txiav yuav cuam tshuam txog cov teeb meem xws li kev yug me nyuam, kev thauj mus los, thiab kev tuav pov hwm niam / menyuam mos, thiab tom qab txiav tawm (kwv yees li 6 lub hlis), kev loj hlob ntawm lub cev feem ntau tshaj li ntawm ntau pawg neeg hnub nyoog. Yog tias muaj cov ntaub ntawv kev loj hlob thiab kev ua me nyuam toxicity los ntawm cov tsiaj laus, feem ntau peri/postnatal developmental toxicity studies, cov no tej zaum yuav txaus los pab txhawb tsis yog - soj ntsuam kev pheej hmoo rau kev tshawb fawb me nyuam. Yog tias tsis yog, lwm txoj hauv kev xws li cov tsiaj transgenic lossis hauv vitro test systems yuav raug txiav txim siab.
Lub hnub nyoog ntawm kev tshawb fawb tsiaj yuav tsum tau muab piv rau lub hnub nyoog ntawm cov neeg nyob hauv chaw kho mob npaj rau kev kis tus kab mob, thiab lub hnub nyoog ntawm kev pib noj tshuaj yuav tsum sib npaug rau qhov tsawg kawg nkaus uas tau npaj rau kev siv tshuaj kho mob. Kev xaiv koob tshuaj yuav tsum tshawb xyuas cov koob meej meej- teb kev sib raug zoo. Cov koob tshuaj ntau yuav tsum ua rau muaj kev mob toxicity, xws li kev loj hlob lossis kev toxicity. Cov koob tshuaj me me kuj tseem yuav ua rau qee qhov kev mob toxicity, thiab cov koob tshuaj tsawg yuav tsum ua rau mob me me lossis tsis muaj dab tsi.
Nyob rau hauv cov nqe lus ntawm txoj kev ntawm kev tswj hwm, nws yuav tsum zoo ib yam li nyob rau hauv cov neeg laus cov kev tshawb fawb tsiaj thiab ua raws li lub hom phiaj kev kho mob siv. Yog tias qhov no tsis ua tau, cov laj thawj ntawm kev siv lwm txoj hauv kev ntawm kev tswj hwm yuav tsum tau piav qhia.
Hais txog kev kuaj ntshav rau toxicokinetics (TK), kev hloov pauv hauv cytochrome P450 enzymes, cov tshuaj thauj khoom, thiab cov tshuaj hormones thaum lub sij hawm kev loj hlob ua rau muaj kev sib txawv ntawm kev nqus tshuaj, kev faib tawm, cov metabolism, thiab kev tso tawm, uas ua rau muaj kev hloov pauv hauv cov tshuaj toxicity ntawm cov menyuam yaus / cov hluas thiab cov neeg laus. Yog li, suav nrog TK cov kev ntsuas hauv kev sim yog qhov tseem ceeb. Feem ntau, pawg satellite tau suav nrog hauv kev tshawb fawb txog tshuaj lom neeg, thiab lub sijhawm kuaj ntshav cov ntsiab lus feem ntau yog teem rau thaum pib thiab xaus ntawm kev noj tshuaj.
Nyob rau hauv cov nqe lus ntawm kev kawm tsim, vim hais tias cov me nyuam yaus cov tsiaj feem ntau pib noj tshuaj ua ntej weaning, cov teeb meem xws li littermate pawg yuav tsum tau txiav txim siab. Txoj kev sib koom ua ke muaj xws li kev faib- litter tsim, tag nrho- litter tsim, thiab ntoo khaub lig- txhawb nqa.
Raws li cov ntsiab lus kawg, ntxiv rau cov qauv qhia tau xaiv rau cov neeg laus cov tsiaj toxicity kev tshawb fawb, tsom mus rau kev kawm txog kev txhim kho cov kab mob hauv nruab nrog cev, thiab cov kev ntsuas tshwj xeeb uas muaj feem xyuam rau cov hom phiaj tshwj xeeb yuav tsum tau txheeb xyuas ntawm ib rooj plaub-los ntawm- rooj plaub.
Tsis yog- kev tshawb fawb soj ntsuam hauv cov tsiaj me yog qhov nyuaj heev. Ua ntej, yuav tsum muaj cov pov thawj kev ntsuas qhov hnyav los txiav txim siab seb puas yog ntxiv tsis yog - cov kev tshawb fawb soj ntsuam hauv cov menyuam yaus yog qhov tsim nyog, vim tsis yog txhua qhov kev sim tshuaj rau menyuam yaus xav tau kev txhawb nqa tsiaj cov ntaub ntawv menyuam yaus. Qhov thib ob, kev soj ntsuam kom zoo yog xav tau txog kev xaiv thawj hnub koob tshuaj thiab lub sijhawm ntawm kev txhaj tshuaj, xav txog kev sib piv ntawm cov neeg kho mob thiab cov theem kev loj hlob ntawm cov tsiaj thiab tib neeg lub cev. Tsis tas li ntawd, kev xaiv koob tshuaj yuav tsum tsis txhob siab tshaj qhov tsim nyog, vim tias cov koob tshuaj ntau dhau tuaj yeem cuam tshuam rau kev loj hlob ntawm lub cev. Kev tsim qauv pab pawg yog qhov nyuaj rau cov tsiaj me me dua li cov neeg laus, xav kom tshem tawm ntau yam tsis txaus ntseeg. Kev tshawb nrhiav qhov kawg yuav tsum tsis tsuas yog suav nrog cov cim qhia tau xaiv rau cov neeg laus cov tsiaj toxicity kev tshawb fawb tab sis tseem tsom rau kev txhim kho hauv nruab nrog cev, nrog rau cov kev ntsuas tshwj xeeb rau qee lub hom phiaj txheeb xyuas ntawm ib rooj plaub-los ntawm- rooj plaub. Txawm hais tias ib tsab xov xwm yuav tsis qhia meej txog txhua yam ntawm cov tsis yog{10}} cov kev tshawb fawb soj ntsuam hauv cov tsiaj me, hmoov zoo, ntau cov lus qhia los ntawm ICH, FDA, EMA, thiab ntau cov ntawv tshaj tawm txog tshuaj nrog cov menyuam yaus uas tsis yog{11}} cov kev tshawb fawb soj ntsuam twb muaj lawm, muab cov ntaub ntawv txaus rau kev sab laj.
