Nkag siab txog cov txheej txheem pathological ntawm CNS cov kab mob, kov yeej cov teeb meem tshwm sim los ntawm cov ntshav- hlwb barrier (BBB) thiab ntshav-cerebrospinal fluid barrier, thiab txhais cov ntaub ntawv preclinical tsiaj qauv rau hauv kev kho mob ua tiav yog cov teeb meem tseem ceeb hauv CNS kev txhim kho tshuaj. Qhov hnyav molecular ntawm antisense oligonucleotides (ASOs) cuam tshuam lawv qhov kev sib txawv thoob plaws BBB kom ua tiav cov txiaj ntsig zoo hauv CNS. Cov kev tshawb fawb tau pom tias tsawg dua 1% ntawm ASOs nkag mus rau hauv lub hlwb tom qab kev tswj hwm lub cev.
Txoj hau kev tseem ceeb ntawm Kev xa ncaj qha CNS rau ASOs
Txhawm rau xa ASOs kom tiavhla BBB mus rau CNS, cov tswv yim tshwj xeeb yog tsim nyog. Cov txheej txheem tseem ceeb ntawm kev xa ncaj qha CNS suav nrog kev tswj hwm kev tswj hwm, kev tswj hwm intranasal, kev txhaj tshuaj intracerebroventricular, thiab kev txhaj tshuaj intrathecal (Daim duab 1). Ntawm cov no, kev txhaj tshuaj intrathecal thiab intracerebroventricular yog cov kev kho mob tseem ceeb rau ASO xa mus rau CNS. Cov txheej txheem no tso cai rau kev nce siab sai ntawm cov tshuaj concentration hauv cov kua cerebrospinal (CSF) yam tsis tas yuav tsum tau koob tshuaj loj, tswj kom muaj siab nyob rau hauv CNS thaum txo qis kev raug mob thiab muaj peev xwm toxicity.
Kev txhaj tshuaj Intrathecal
Intrathecal txhaj tshuajNws cuam tshuam ncaj qha rau kev tswj hwm cov tshuaj mus rau hauv qhov chaw subarachnoid ntawm tus txha caj qaum, tso cai rau cov tshuaj kom nthuav dav thoob plaws hauv cov kua cerebrospinal (CSF) thiab ncav cuag tag nrho lub ventricular system. Txoj kev no hla cov ntshav- hlwb teeb meem (BBB), ua kom yooj yim rau kev xa cov khoom siv tshuaj kho mob mus rau hauv nruab nrab lub paj hlwb (CNS) thaum txo qis kev raug mob thiab muaj peev xwm tshwm sim. Kev txhaj tshuaj Intrathecal yog qhov zoo tshwj xeeb rau kev xa cov tshuaj antisense oligonucleotides (ASOs) vim tias nws tsis tas yuav nkag mus rau hauv cov ntaub so ntswg cortical, yog li txo qhov kev pheej hmoo ntawm kev puas tsuaj hauv zos. Txoj kev no yog qhov zoo dua li kev txhaj tshuaj intracerebroventricular rov ua dua hauv cov tsiaj loj xws li nas thiab macaques vim nws qhov chaw kho mob, txo qhov muaj peev xwm rau kev puas tsuaj cortical, thiab yooj yim ntawm kev rov ua dua, ua rau nws yog ib txoj hauv kev nyiam rau cov mob ntev uas yuav tsum tau siv ntau yam tshuaj.
Intracerebroventricular txhaj tshuaj
Intracerebroventricular (ICV) txhaj tshuajkoom nrog kev tswj cov tshuaj ncaj qha rau hauv lub hlwb lub ventricular system, kom ntseeg tau tias xa ncaj qha mus rau CNS. Txoj kev no yog qhov tshwj xeeb tshaj yog rau cov qauv tsiaj me, xws li nas, qhov chaw qaum qaum thiab lub lumbar cistern yog me me heev rau kev tswj hwm intrathecal txhim khu kev qha. Kev txhaj tshuaj ICV pab txhawb kev xa cov neeg ua haujlwm kho mob thoob plaws ependymal cell txheej rau hauv lub paj hlwb parenchyma, ua kom muaj txiaj ntsig zoo ntawm cov kab mob neurological. Txawm li cas los xij, txoj kev no feem ntau zam tsis pub dhau ntawm kev txhaj tshuaj ntau dua vim muaj kev pheej hmoo ntawm kev phais mob siab thiab muaj peev xwm ua rau muaj kev phom sij xws li meningeal adhesions, fibrosis, txawv teb chaws lub cev, thiab hemorrhage. Txawm hais tias cov kev cov nyom no, ICV txhaj tshuaj tseem yog cov txheej txheem tseem ceeb hauv kev tshawb fawb txog kev kho mob thiab yog qhov tseem ceeb hauv kev txhawb nqa peb txoj kev nkag siab ntawm CNS tshuaj xa cov txheej txheem.
Kev hloov pauv Histopathological los ntawm Kev xa ncaj qha CNS
Direct CNS txoj kev xa tuaj tuaj yeem ua rau muaj kev hloov pauv hauv zos histopathological, ua rau nws nyuaj rau kev paub qhov txawv ntawm cov kev hloov pauv los ntawm tus txheej txheem xa khoom thiab cov uas tshwm sim los ntawm cov ntawv xeem nws tus kheej. Cov kev tshawb pom muaj xws li me me mononuclear los yog sib xyaw ntawm tes infiltration, parenchymal lossis meningeal hemorrhage, neurofiber degeneration, gliosis, thiab cov ntaub so ntswg sib txuas ntawm qhov chaw txhaj tshuaj.
Hauvtsis yog -tib neeg primates (NHPs), kev tshawb fawb txog kev txhaj tshuaj intrathecalFeem ntau pom cov leukocyte infiltration hauv meninges, choroid plexus, neural parenchyma, thiab perivascular qhov chaw, nrog rau gliosis thiab hemorrhage. Ib yam li ntawd, dorsal cag ganglia (DRG) thiab cov paj hlwb muaj feem cuam tshuam tuaj yeem pom autophagy, mononuclear cell infiltration, thiab calcification.
Xaus
Nrog rau kev nce qib ntawm kev tsim tshuaj oligonucleotide, CNS txoj kev xa khoom tau dhau los ua qhov tseem ceeb. Kev ntsuam xyuas kev nyab xeeb ua rau muaj teeb meem loj vim muaj peev xwm sib tshooj ntawm cov txheej txheem-txog thiab xeem tsab ntawv- cuam tshuam txog kev hloov pauv hauv keeb kwm. Kev ntsuam xyuas toxicity tag nrho yuav tsum tau ua tib zoo tshuaj xyuas ntawm qhov mob, xav txog qhov xwm txheej, qhov xwm txheej, thiab qhov hnyav ntawm cov kev hloov pauv nrog rau cov ntaub ntawv hais txog kab lus xeem.
Rau cov kws tshawb fawb thiab cov tsim tawm tsom rau kev tswj hwm intracerebroventricular ntawm ASOs, kev nkag siab txog cov kev nyuaj no yog qhov tseem ceeb rau kev nce qib thiab ua kom muaj kev nyab xeeb thiab muaj txiaj ntsig ntawm kev kho CNS.
Los ntawm kev siv cov txheej txheem xa tawm ncaj qha thiab cov kev ntsuam xyuas histopathological zoo, lub peev xwm rau kev txhim kho tshuaj CNS tau nce ntxiv, ua rau txoj hauv kev rau kev kho tshiab rau cov kab mob neurological.
Hais txog Prisys
Prisys yog lub koom haum tshawb fawb preclinical tshwj xeeb hauv kev tshuaj tshuaj thiab kev tshawb fawb txog kev ua tau zoo hauv cov tsis yog-tib neeg primates (NHPs). Nrog rau kev paub dhau los hauv kev ua haujlwm, Prisys tau ua tiav ntau yam kev tshawb fawb tsis zoo ntawm CNS xa cov tshuaj antisense oligonucleotide (ASO) thiab lwm yam kev kho tshiab. Lawv kev txawj ntse hauvncaj qha CNS cov txheej txheem xa khoom, suav nrog kev txhaj tshuaj intrathecal thiab intracerebroventricular, tau ua qhov tseem ceeb hauv kev txhim kho cov kev kho tshiab rau cov kab mob neurological. Prisys txoj kev mob siab rau siab - kev tshawb fawb zoo thiab kev ua tiav ua tiav ua kom ntseeg tau thiab rov tsim tau cov txiaj ntsig, ua rau muaj txiaj ntsig zoo rau kev soj ntsuam kev nyab xeeb thiab kev kho muaj peev xwm ntawm CNS tshiab- cov tshuaj tsom.
Ntsiab lus
Intracerebroventricular
CNS kev xa tshuaj
Oligonucleotide tshuaj
Intrathecal txhaj tshuaj
Histopathological hloov
Ntshav- lub hlwb barrier
Cov kab mob neurological
CNS kev kho mob
Kev xa ncaj qha CNS
Kev soj ntsuam kev nyab xeeb hauv CNS kev txhim kho tshuaj
