Lub raum Fibrosis Model

Lub raum Fibrosis Model

NHP qauv ntawm lub raum fibrosis, tshwm sim los ntawm unilateral ureteral obstruction (UUO) nyob rau hauv lub raum sab laug, qhia cov kev hloov tseem ceeb xws li tubular dilation thiab nce collagen tsub zuj zuj. Cov qauv no tam sim no tab tom tshawb nrhiav los ntsuas qhov peev xwm ntawm kev kho mob ntawm tes los tsim cov ntaub so ntswg puas thiab txo cov fibrosis.
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Khoom Taw qhia

 

Lub raum fibrosis, tshwj xeeb tshaj yog tubulointerstitial fibrosis, yog txoj hauv kev kawg uas ua rau lub sijhawm kawg mob raum nyob rau hauv yuav luag txhua yam kev vam meejCov kab mob raum tsis zoo (CKD). Nws yog tus cwj pwm los ntawm kev sib sau ua ke ntawm extracellular matrix (ECM) cov proteins, feem ntau collagen, nyob rau hauv lub raum interstitium, ua rau lub raum tsis ua haujlwm.

 

Ntau hom hlwb thiab cytokines pab txhawb rau cov txheej txheem fibrotic, feem ntau yog macrophages, fibroblasts, thiab hloov pauv kev loj hlob-beta (TGF-). Cov hlwb no thiab cov neeg nruab nrab cuam tshuam hauv lub network nyuaj los txhawb kev mob, fibroblast activation, thiab ntau dhau ECM deposition.

 

CovUnilateral ureteral Obstruction (UUO) qauvyog ib qho zoo tsim thiab nquag siv cov qauv sim ntawm lub raum fibrosis. Nws zoo li tib neeg obstructive nephropathy thiab tso cai rau cov kws tshawb fawb los kawm txog cov txheej txheem koom nrog hauv kev txhim kho thiab kev loj hlob ntawm lub raum fibrosis.

 

 

Nkag siab txog Mechanisms of Renal Fibrosis

 

Lub raum fibrosis yog cov txheej txheem nyuaj nrog ntau yam kev txhawb nqa, thiab nws qhov laj thawj tseeb feem ntau nyob ntawm tus kab mob hauv lub raum. Txawm li cas los xij, ntau txoj hauv kev thiab cov txheej txheem tau koom nrog hauv kev txhim kho lub raum fibrosis, tsis hais qhov kev thuam thawj zaug.
Cov no suav nrog:

  • Chronic o:Kev mob tsis tu ncua hauv lub raum, feem ntau tshwm sim los ntawm kev raug mob lossis kab mob, ua lub luag haujlwm tseem ceeb hauv kev tsav tsheb fibrosis. Inflammatory hlwb tso tawm cytokines thiab loj hlob yam uas txhawb fibroblast ua kom thiab ECM ntau lawm.
  • TGF- signaling:Transforming growth factor-beta (TGF-) yog ib qho tseem ceeb ntawm tus neeg kho mob fibrosis. Nws txhawb nqa fibroblast proliferation, sib txawv rau hauv myofibroblasts, thiab ntau ECM ntau lawm.
  • Oxidative stress:Ib qho kev tsis sib haum xeeb ntawm cov tshuaj reactive oxygen (ROS) ntau lawm thiab antioxidant tiv thaiv ua rau lub raum puas thiab fibrosis. ROS tuaj yeem qhib cov kev taw qhia profibrotic thiab ua rau lub raum puas tsuaj.
  • Metabolic cuam tshuam:Cov kab mob metabolic, xws li ntshav qab zib thiab rog rog, tuaj yeem ua rau lub raum fibrosis los ntawm ntau yam txheej txheem, suav nrog kev mob, oxidative kev nyuaj siab, thiab kev tsim cov khoom kawg glycation (AGE) siab heev.
  • Genetic predisposition: Cov yam ntxwv ntawm caj ces yuav cuam tshuam rau tus neeg qhov kev pheej hmoo ntawm kev tsim lub raum fibrosis hauv kev teb rau kev raug mob lossis kab mob.

Nkag siab txog Kev Ntsuas Ntawm Lub Raum Fibrosis

 

Kev kuaj mob ntawm lub raum fibrosis feem ntau suav nrog a
ua ke ntawm kev soj ntsuam kev soj ntsuam, kuaj kuaj, thiab
kev tshawb fawb duab.
 
Kev soj ntsuam kuaj mob:Kev soj ntsuam tus neeg mob keeb kwm kev kho mob, cov tsos mob, thiab kev kuaj lub cev tuaj yeem muab cov lus qhia txog kab mob hauv lub raum thiab pom muaj fibrosis.
Laboratory xeem:Kev kuaj ntshav thiab zis tuaj yeem ntsuas lub raum ua haujlwm, txheeb xyuas cov cim ntawm qhov mob thiab lub raum puas, thiab pab kuaj mob raum hauv qab.
Kev tshawb fawb duab:Ultrasound, CT scans, thiab MRI tuaj yeem pab pom lub raum thiab ntsuas qhov cuam tshuam ntawm fibrosis thiab kev puas tsuaj.
Lub raum biopsy:Qee qhov xwm txheej, lub raum biopsy yuav tsim nyog los xyuas kom meej qhov kev kuaj mob thiab txiav txim siab qhov ua rau lub raum fibrosis. Qhov no suav nrog kev tau txais cov qauv me me los ntawm lub raum rau kev kuaj xyuas microscopic.
 
Nws yog ib qho tseem ceeb uas yuav tau txheeb xyuas thiab daws qhov teeb meem
ua rau lub raum fibrosis thaum twg los tau, raws li qhov no ua tau
pab qeeb txoj kev loj hlob ntawm tus kab mob thiab khaws cia
lub raum ua haujlwm.

Vim muaj qhov sib luag ntawm cov raum thiab lub cev tiv thaiv kab mob ntawm tib neeg thiab tsis yog tib neeg primate (NHP) hom, NHP qauv ntawm lub raum fibrosis yog qhov muaj txiaj ntsig zoo rau kev ntsuas kev ua tau zoo thiab kev nyab xeeb ntawm kev kho tshiab.

Cov qauv NHP ntawm lub raum fibrosis, tshwj xeeb tshaj yog cov kev siv cov txheej txheem xws li unilateral ureteral obstruction (UUO) los yog cov nephrotoxic agents, ze ze rau cov yam ntxwv tseem ceeb ntawm tib neeg mob raum kab mob (CKD) thiab nws txoj kev loj hlob mus rau fibrosis. Cov qauv no nthuav tawm:

 

  • Progressive raum fibrosis:NHP cov qauv ua qauv qhia me ntsis kev txhim kho ntawm interstitial fibrosis, tus cwj pwm los ntawm kev tso tawm ntau dhau ntawm cov kab mob extracellular matrix (ECM) cov proteins xws li collagen, mirroring cov txheej txheem fibrotic hauv tib neeg CKD.
  • Comparable histopathological nta:Cov qauv NHP nthuav tawm cov yam ntxwv histopathological uas zoo ib yam li cov neeg pom hauv tib neeg lub raum fibrosis, suav nrog tubular atrophy, interstitial o, thiab glomerulosclerosis.
  • Lub raum loj dua:Qhov loj dua ntawm NHP ob lub raum tso cai rau kev tshuaj xyuas ntau dua thiab kev soj ntsuam ntawm lub raum qauv thiab kev ua haujlwm, ua kom muaj kev nkag siab ntau dua ntawm cov txheej txheem kab mob.
  • Ntau cov tshuaj zoo sib xws metabolism:NHPs nthuav tawm cov tshuaj metabolism hauv txoj hauv kev uas zoo sib xws rau tib neeg piv rau cov nas, ua rau muaj kev ntseeg siab ntau dua ntawm kev ua tau zoo thiab kev nyab xeeb hauv kev sim tshuaj.
 

NHP cov qauv ntawm lub raum fibrosis tau siv tau zoo hauv kev ntsuam xyuas ua ntej ntawm cov tshuaj kho tshiab rau CKD, suav nrog:

  • Cov tshuaj tiv thaiv fibrotic: NHP qauv tau siv los ntsuas qhov ua tau zoo ntawm cov tshuaj tsom rau txoj hauv kev tshwj xeeb cuam tshuam nrog fibrosis, xws li TGF- signaling lossis inflammatory mediators.
  • Renoprotective therapies: NHP cov qauv tau ua haujlwm los ntsuas cov kev kho mob txhawm rau tiv thaiv lub raum los ntawm kev raug mob ntxiv thiab ua kom qeeb ntawm kev loj hlob ntawm fibrosis.
  • Kev kho mob ntawm tes: NHP cov qauv tau tshawb nrhiav rau kev soj ntsuam ntawm cov kev kho mob ntawm tes los ntawm kev rov tsim cov ntaub so ntswg puas raum thiab txo cov fibrosis.

 

Yog li ntawd,NHP qauv ntawm lub raum fibrosis muab lub platform tseem ceeb rau kev nkag siab txog cov kab mob nyuaj ntawm CKD thiab rau kev tsim thiab sim cov tswv yim kho tshiab los tawm tsam qhov kev mob hnyav thiab tsis zoo.Lawv qhov zoo ib yam li tib neeg cov kab mob thiab lawv lub peev xwm los muab kev kwv yees tseeb ntawm kev siv tshuaj thiab kev nyab xeeb ua rau lawv yog ib qho cuab yeej tseem ceeb hauv kev tawm tsam rau lub raum fibrosis.

 
 
 
 
 

 

Kawm tsim thiab kho cov ntsiab lus kawg

 

Kawm tsim:

Lub raum fibrosis yog tshwm sim los ntawm unilateral ureteral obstruction (UUO) ntawm lub raum sab laug

Lwm lub raum tuaj yeem ua haujlwm tswj hwm

Sau cov qauv rau lub raum rau histopathology

Clinical endpoints:

Lub raum Fibrosis pathology

Qib Hydroxyproline

Hauv Situ Transglutaminase (TG) Kev Ua Haujlwm

Extracellular TG2 Kev nthuav qhia

ε-(-Glutamyl)-Lysine Crosslink Qib

Kev sib raug zoo ntawm Hauv Situ TG Kev Ua Haujlwm thiab Lwm Yam Tsis Muaj

UUO in cynomolgus monkeys
Optimization: Kev loj hlob ntawm lub raum fibrosis tau soj ntsuam ntawm 3-, 4-, 5- thiab 6-lub lim tiam tom qab UUO .
UUO hauv cynomolgus liab ua rau muaj kev hloov pauv feem ntau hauv tubulointerstitium
Cov kev hloov pauv tseem ceeb tau pom yog tubular dilation thiab nce collagen ntau ntxiv
Flattened thiab elongated tubular epithelial hlwb ua rau dilated tubules kuj tau pom
Cov kev hloov pauv fibrotic hauv lub raum mus txog toj siab nyob ib ncig ntawm 4 mus rau 6 lub lis piam tom qab UUO.
 
tseem ceeb tshwm sim thiab daim duab dab neeg

 

 Renal Fibrosis kidney

Lub raum o sab laug hauv 4 lub lis piam tom qab UUO piv rau lub raum sab xis

Histopathology of UUO

Progression ntawm lub raum Fibrosis

 

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