Cov ntshav-hlwb barrier (BBB) yog tsim los ntawm lub hlwb capillary endothelial hlwb txhawb los ntawm astrocytes thiab pericytes. Nws ua hauj lwm raws li ib tug heev xaiv, impermeable barrier uas tiv thaiv lub hlwb txoj kev ncaj ncees thiab tswj homeostasis ntawm lub hlwb thiab ib puag ncig ib puag ncig. BBB xaiv tso cai rau kev thauj cov khoom noj tseem ceeb uas xav tau rau cov metabolism hauv neuronal thaum nquag tshem tawm cov khoom muaj teeb meem los ntawm lub hlwb. Tsuas yog me me, lipophilic molecules nrog qhov hnyav molecular hauv qab 400 Da tuaj yeem hla BBB, thaum feem ntau cov proteins loj thiab cov noob raug cais tawm tshwj tsis yog siv cov tshuab thauj tshwj xeeb.
Cov ntshav-cerebrospinal fluid barrier cais cov kua cerebrospinal (CSF) los ntawm cov kab mob hauv lub cev, tiv thaiv nws los ntawm kev raug co toxins, kab mob, thiab ntau yam tshuaj. BCSFB muaj arachnoid epithelial hlwb nyob rau hauv subarachnoid CSF cheeb tsam thiab choroidal epithelial hlwb nyob ze ntawm CSF ventricular chambers. Cov khoom no tsim ib qho kev xaiv permeability barrier, ua kom muaj kev ruaj ntseg ntawm neural microenvironment.
Hauv kev txhim kho tshuaj, cov kws tshawb fawb tau ntev nrhiav txoj hauv kev zoo thiab nyab xeeb rauxa cov kws kho mob ncaj qha mus rau lub hlwb. Ntawm cov no, txoj kev xa tshuaj ntawm qhov ntswg mus rau hlwb (N2B) tau tshwm sim los ua cov txheej txheem tsis muaj kev cuam tshuam.
Nasal-rau-Brain Drug Delivery yog dab tsi?
Kev xa tshuaj N2B yog txawv los ntawm kev kho kev nqus pa.Nws hla BBB kom xa cov tshuaj ncaj qha mus rau lub hlwb ntawm lub qhov ntswg kab noj hniav. Cov neeg ua haujlwm kho mob tau muab rau lub qhov ntswg sab sauv, qhov chaw uas lawv hla lub phaj cribriform thiab ncav cuag lub olfactory receptor neurons embedded nyob rau hauv lub qhov ntswg mucosa. Cov tshuaj tom qab ntawd nkag mus rau hauv lub paj hlwb cortex thiab striatum los ntawm cov neurons.
Tam sim no, kev kho mob rau cov kab mob hauv lub paj hlwb feem ntau koom nrog cov txheej txheem uas tsis muaj kev cuam tshuam lossis cuam tshuam. Cov txheej txheem tsis cuam tshuam xws li kev tswj hwm qhov ncauj tau cuam tshuam los ntawm cov kev cov nyom xws li thawj zaug dhau los thiab BBB. Invasive le caag, suav nrogKev txhaj tshuaj intravenously, kev txhaj tshuaj intrathecal, thiab kev tswj hwm intracerebral, tuaj yeem txhim kho lub hlwb kev ua haujlwm zoo tab sis feem ntau ua rau muaj kev pheej hmoo ntawm neurotoxicity, ua rau lawv tsis tsim nyog rau kev kho mob mus ntev. N2B tshuaj xa tuaj nthuav tawm lwm txoj hauv kev zoo los ntawm kev hla BBB kom xa cov tshuaj ncaj qha mus rau hauv lub hlwb, txo qis kev raug mob, txo cov tshuaj lom, thiab txhim kho kev kho mob.
Txoj kev uas tsis yog-invasive no zam qhov tshwm sim thawj zaug, xa cov tshuaj sai sai rau lub hlwb, thiab cuam tshuam cov plab hnyuv degradation thiab enzymatic tawg. Nws yog tus cwj pwm los ntawm kev nqus sai, tsis mob daim ntawv thov, thiab tsim nyog rau kev rov siv dua. Cov txheej txheem tseem ceeb rau N2B kev xa khoom muaj xws li olfactory hlab ntsha txoj hauv kev, trigeminal hlab ntsha txoj hauv kev, thiab kev ua haujlwm. Txoj kev olfactory cuam tshuam nrog kev thauj mus los ntawm cov cellular thiab paracellular los ntawm kev hnov mob neurons, thaum txoj kev trigeminal pab txhawb kev thauj tshuaj los ntawm lub qhov ntswg mus rau lub hlwb thiab forebrain. Tsis tas li ntawd, thaj tsam vascularized ua pa ntawm lub qhov ntswg kab noj hniav tso cai rau kev nqus cov tshuaj tsis ncaj rau hauv lub cev.
Qhov zoo thiab qhov nyuaj ntawm Nasal-rau-Brain Delivery
Qhov zoo:
- Loj Deg Cheeb Tsam thiab Vascularization:Lub qhov ntswg mucosa muaj qhov loj, vascularized nto thaj chaw rau kev nqus tshuaj sai thiab pib ua haujlwm.
- Kev zam ntawm plab hnyuv thiab First-Pass Metabolism:Txoj kev no muab txoj hauv kev ncaj qha mus rau lub hlwb, zam kev mob plab hnyuv thiab cov metabolism hauv siab.
- Tsis-Invasiveness:Piv nrog rau cov tshuaj txhaj tshuaj los yog intramuscular, N2B kev xa khoom yog tsis cuam tshuam, tsis mob, thiab tsim nyog rau kev tswj hwm tus kheej, txhim kho tus neeg mob ua raws li cov mob ntev.
Kev sib tw:Txawm hais tias nws muaj peev xwm, kev xa khoom N2B ntsib ntau qhov kev txwv:
- Mucociliary Clearance thiab Enzymatic Degradation:Cov txheej txheem tiv thaiv ntuj no tuaj yeem txo cov tshuaj khaws cia thiab ua haujlwm tau zoo.
- Toxicity Kev txhawj xeeb:Kev nyab xeeb mus sij hawm ntev tseem tsis paub meej, tshwj xeeb tshaj yog hais txog mucosal thiab neuronal toxicity.
- Absorption Enhancers thiab Mucoadhesive Polymers:Thaum cov tshuaj ntxiv no tuaj yeem txhim kho kev xa tshuaj, lawv cov kev cuam tshuam ntev ntawm cov ntaub so ntswg yuav tsum tau tshawb xyuas ntxiv.
Kev siv tam sim no ntawm Nasal-to-Brain Drug xa
Lub hom phiaj tseem ceeb ntawm N2B kev tshawb fawb kev xa khoom yog ntawm cov tshuaj macromolecular, xws li peptides, proteins, thiab nucleic acids. Thaum ob peb biologics tau mus txog kev ua lag luam, cov piv txwv tseem ceeb suav nrog:
- GnRH Analogues:Siv los kho cov tshuaj hormone-dependent metastatic prostate cancer.
- Desmopressin:Pom zoo rau nocturnal enuresis thiab central mob ntshav qab zib insipidus.
- Calcitonin:Qhia rau kev kho osteoporosis.
Hauv daim ntawv thov kev puas siab puas ntsws, loxapine tau txais kev pom zoo los ntawm FDA hauv 2012 rau kev tswj kev ntxhov siab hauv cov neeg mob schizophrenia thiab cov neeg mob bipolar. Lub caij no, intranasal insulin thiab nws cov analogues tab tom sim tshuaj kho mob, muab kev cia siab rau kev tswj kab mob ntev.
Cov tswv yim tshiab los txhim kho Nasal-rau-Brain Delivery
Txhawm rau kov yeej cov khoom txwv ntawm BBB, cov kws tshawb fawb tab tom tshawb nrhiav ntau lub tshuab nanocarrier thiab cov chaw xa tshuaj, suav nrog:
- Permeation Enhancers thiab Enzyme Inhibitors:Cov tswv yim no txhim kho cov tshuaj bioavailability thoob plaws lub qhov ntswg mucosa.
- Prodrugs thiab Mucoadhesive Polymers:Tsim los txhim kho kev tuav thiab ruaj khov hauv qhov ntswg kab noj hniav.
Nanotechnology-raws li txoj hauv kev, xws li nanoparticles (NPs), muaj lwm txoj hauv kev. NPs suav nrog liposomes, nanoemulsions, lipid-based NPs, khoom lipid nanoparticles (SLNs), nanostructured lipid carriers (NLCs), polymeric NPs, thiab hlau-based NPs. Tom qab kev tswj hwm intranasal, cov NPs no hla txoj hauv kev olfactory thiab trigeminal hlab ntsha, xa cov neeg ua haujlwm kho mob mus rau thaj chaw lub hlwb. Txoj kev no tuav cov lus cog tseg tseem ceeb rau kev kho mob hauv nruab nrab paj hlwb raug mob thiab cov kab mob neurodegenerative.
Nasal-to-brain (N2B) kev xa tshuaj muaj ib txoj hauv kev los hla BBB thiab ncaj qha rau lub hlwb. Thaum txoj kev nthuav tawm cov txiaj ntsig tshwj xeeb, suav nrog kev tsis muaj kev cuam tshuam thiab nkag mus rau lub hlwb sai, cov teeb meem xws li mucosal toxicity thiab kev xa khoom zoo yuav tsum tau hais. Kev nce qib hauv nanotechnology thiab lub tshuab nqa khoom tshiab yuav tsum tau tsav cov kev txhim kho yav tom ntej, nthuav dav cov kev kho mob rau cov kab mob hauv nruab nrab ntawm lub paj hlwb.
Prisys Biotech, ua tus thawj coj hauv tsev kho mob loj-tsiaj CRO, muaj lub peev xwm los ua N2B kev sim hauvtsis yog tib neeg primatesxws li Cynomolgus Macaque. Tsis tas li ntawd, Prisys Biotech muajadvanced CNS cov kev pabcuam tshawb fawb thiab thev naus laus zis. Yog xav paub ntxiv, thov koj xav tiv tauj peb.
