Tam sim no, muaj ntau yam hauv vitro thiab hauv vivo uas tsis yog- cov kev tshawb fawb soj ntsuam, nrog rau cov kev paub dhau los ntawm kev tsim cov tshuaj lag luam. Txawm li cas los xij, kev kwv yees kev siv tshuaj kho mob thiab kev nyab xeeb los ntawm kev ua kom zoo dua tsis yog- kev tshawb fawb soj ntsuam tseem nyuaj, thiab tsab xov xwm no ua rau hauv - tsom xam qhov tob ntawm qhov teeb meem no.
ADCs zoo tagnrho yuav tsum muaj yam tsawg kawg peb yam hauv qab no:
1. Targeting binding muaj peev xwm: Qhov zoo tshaj plaws ADC lub hom phiaj antigen tsuas yog qhia rau ntawm cov qog nqaij hlav thiab theem siab, tsis muaj qhov yooj yim los.
2. Cov txheej txheem hloov pauv: Ua ntej mus txog lub hom phiaj hlwb, cytotoxic molecule yuav tsum tsis txhob tso tawm ntawm ADC, txhais tau tias tag nrho ADC yog nyob rau hauv cov hlwb.
3. Tso tawm cov tshuaj lom me me molecule: Cov molecule me me yuav tsum tau tso tawm sai thiab loj heev hauv cov qog hlwb; cov molecule me me yuav tsum muaj cov tshuaj toxicity siab kom tua cov qog hlwb.
Pharmacological Evaluation Strategy rau ADCs
Pharmacological kev tshawb fawb feem ntau yog ua thaum lub sij hawm nrhiav tshuaj los yog preclinical ntsuam xyuas theem. Cov phiaj xwm kev sim tseem ceeb uas yuav tsum tau ua suav nrog cov phiaj xwm kev sib khi, tshuaj tiv thaiv kab mob- nruab nrab sab hauv, hauv vivo thiab hauv vitro qog proliferation inhibition (rau kev tiv thaiv- qog ADCs), tshuaj tiv thaiv kab mob- nyob ntawm cellular cytotoxicity (ADCC), thiab ntxiv -dependent cytotoxicity (CDC).
Thaum kuaj xyuas cov tshuaj pharmacodynamics ntawm ADCs hauv cov tsiaj, thawj qhov kev txiav txim siab yog hom sib txawv. Yog tias ADCs tsis muaj kev sib khi los yog muaj kev cuam tshuam qis nrog cov tshuaj antigens hauv cov nas, nws yuav tsum xav txog kev siv cov tsiaj hloov pauv rau kev sim tshuaj pharmacodynamic, lossis ua hauv vivo pharmacodynamic kev tshawb fawb nrog tsiaj- muab cov tshuaj tiv thaiv kab mob. Transgenic tsiaj tuaj yeem zam kev siv lwm cov tshuaj tiv thaiv kab mob, thiab thaum lub hom phiaj antigen tau nthuav tawm hauv tus tswv tsev cov hlab ntsha lossis stroma, cov tsiaj transgenic tsis tuaj yeem ntsuas cov tshuaj pharmacodynamic nkaus xwb tab sis kuj soj ntsuam cov tshuaj toxicity rau qee yam. Yog hais tias lub hom phiaj antigen tsuas yog qhia nyob rau hauv tib neeg cov qog hlwb, tsis tas yuav muaj cov tsiaj transgenic; cov tshuaj pharmacodynamic tuaj yeem kuaj xyuas hauv cov qauv liab qab nas implanted nrog tib neeg qog hlwb. Thaum ua cov kev tshawb fawb pharmacodynamic ntawm qib cellular lossis qib tsiaj tus qauv, ib txhij ua PK / PD cov kev tshawb fawb, tshuaj xyuas cov tshuaj tsom rau kev faib tawm, tus neeg txais neeg nyob tus nqi, thiab kev sib raug zoo ntawm cov tshuaj raug thiab cov nyhuv tuaj yeem pab tsim kho cov tshuaj noj tshuaj thiab kev soj ntsuam ntawm kev tshawb fawb kev nyab xeeb.
Toxicological Evaluation Strategy rau ADCs
Kev xaiv tsiaj txhu: Txhawm rau nthuav tawm cov yam ntxwv toxicity ntawm ADCs hauv qhov tsis yog- kev tshawb fawb txog kev nyab xeeb los pab txhawb kev kho mob ntawm ADCs, ntsuas qhov cuam tshuam ntawm cov tsiaj kuaj tsiaj thiab kev txhais tsis yog- soj ntsuam cov txiaj ntsig kev tshawb fawb yog qhov tseem ceeb. Qhov kev txiav txim siab no feem ntau suav nrog kev tshuaj xyuas qhov kev sib raug zoo ntawm ADCs rau lub hom phiaj antigens hauv cov tshuaj uas tsis yog - kho mob piv rau tib neeg, nrog rau kev sib piv cov tshuaj tiv thaiv kab mob hauv cov ntaub so ntswg cross- cov kev tshawb fawb txog kev ua haujlwm. Lub effector ua haujlwm lossis immunogenicity ntawm cov tshuaj tiv thaiv kuj yuav txawv vim muaj hom kab sib txawv.
Kev cuam tshuam tsis zoo thiab cov metabolism hauv: Tsis tas li ntawd, zoo li lwm yam tshuaj thiab cov khoom siv roj ntsha, kev nthuav tawm ntawm qhov tsis yog - cov txiaj ntsig kev tshawb fawb soj ntsuam rau tib neeg yuav tsum suav nrog kev sib piv ntawm qhov kis tsis tau thiab cov metabolism. Piv txwv li, BR-96 yog ADC tsim los ntawm covalently txuas doxorubicin (DOX) mus rau cysteine residues ntawm humanized BR96 monoclonal antibody los ntawm 6-maleimidohexanoic acid hydrazide linker. Cov kev tshawb fawb Toxicology tau pom tias, tsis zoo li cov nas thiab liab, dev muaj kev nkag siab ntau dua rau cov tshuaj lom ntawm BR-96, nrog hemorrhagic enteritis raws li koob tshuaj tiv thaiv toxicity. Kuj ceeb tias, BR96-DOX thiab qhov tsis hloov pauv monoclonal antibody BR96 muaj tib lub koob tshuaj-txhim kho toxicity, qhia tias cov tshuaj lom yog tsim los ntawm monoclonal antibody. Tsis zoo li DOX tsis hloov kho, ADCs tsis tau ua rau cardiomyopathy hauv cov qauv nas. Yog li ntawd, kev xaiv koob tshuaj rau Phase I kev soj ntsuam ntawm BR96-Dox hauv tib neeg cov ntsiab lus tau ua raws li cov txiaj ntsig toxicology hauv cov dev.
Antibody lub hom phiaj qhia: Zoo li kev kho mob monoclonal antibodies, qhov tsis yog - kev soj ntsuam kev soj ntsuam ntawm ADCs yuav raug cuam tshuam los ntawm qhov tsis muaj cov hom phiaj antigen hauv cov tsiaj kuaj tsiaj. ICH S6 (R1) cov lus qhia txog kev soj ntsuam kev nyab xeeb ntawm biotechnology- muab cov tshuaj (2011) hais tias, "Cov hom kev xaiv rau cov tshuaj tiv thaiv kab mob- tshuaj / tshuaj lom conjugates (ADCs) uas muaj cov co toxins / co toxins tshiab yuav tsum ua raws li tib lub hauv paus ntsiab lus xws li cov tshuaj tiv thaiv kab mob uas tsis muaj feem cuam tshuam rau cov tsiaj txhu. epitope yuav tsum tau thiab tso saib cov ntaub so ntswg cross-reactivity spectrum zoo ib yam li cov ntaub so ntswg tib neeg.
Cov ntaub so ntswg ib txwm qhia ntawm lub hom phiaj antigen yog ib qho kev txhawj xeeb tseem ceeb rau kev kho ADC. Qhov zoo tshaj plaws, lub hom phiaj antigen yuav tsum tau nthuav tawm ntawm qib qis heev ntawm cov hlwb ib txwm; Txawm li cas los xij, raws li tau hais hauv ob qho piv txwv saum toj no, cov tshuaj tiv thaiv tsis yog ib txwm hais tshwj xeeb hauv kev coj ua. Lwm cov piv txwv muaj peev xwm toxicity ntsig txog qhov tsis muaj qhov tshwj xeeb rau ADC lub hom phiaj suav nrog NaPi2b, sodium -dependent phosphate transporter, uas tau nthuav tawm hauv ntau hom qog nqaij hlav tab sis kuj kuaj pom hauv cov ntaub so ntswg ib txwm, uas nws ua lub luag haujlwm hauv inorganic phosphate homeostasis. Ib qho ADC (anti-NaPi2b-vc-MMAE) tau tsim los ntawm kev sib txuas ntawm humanized IgG1 anti-NaPi2b monoclonal antibody rau MMAE los ntawm vc peptide linker, thiab nws tau lees paub tias muaj kev sib txuas tshwj xeeb hauv tib neeg cov ntaub so ntswg. Txawm li cas los xij, txawm hais tias muaj qib siab - theem qhia nyob rau hauv lub ntsws ib txwm ntawm cov liab, kev nyab xeeb ntawm tus ntoo khaub lig no -reactivity tuaj yeem ua tau, nrog rau koob tshuaj - txwv tsis pub muaj kev cuam tshuam rau cov ntaub so ntswg ib txwm muaj. Cov teebmeem toxicological nyob rau hauv cov nas ib txwm muaj, tsis yog{17}} khi hom, thiab cov liab zoo ib yam nrog cov tshuaj ntawm MMAE.
General toxicology tsim cov hauv paus ntsiab lus: Feem ntau, tsis tas yuav teeb tsa cov pab pawg sib cais rau monoclonal antibody / liab qab antibody, linker / Linker-toxin, vim tias monoclonal antibody molecule yog ib qho tseem ceeb cuam tshuam los yog txiav txim siab txog kev raug mob. Kev tsim tshuaj yuav tsum xav txog cov tshuaj pharmacodynamics ntawm ADCs, cov yam ntxwv ntawm cov tshuaj tiv thaiv kab mob molecule, thiab cov yam ntxwv toxicity ntawm me me molecule toxin.
Tsom ntsoov rau Payload-txog toxicity:Txawm hais tias lub hom phiaj tso tawm ntawm cov khoom me me me me ua tiav cov tshuaj ntxiv rau hauv cov ntaub so ntswg, txhim kho lub qhov rais kho, cov yam ntxwv tseem ceeb ntawm ADCs tseem zoo ib yam li cov khoom sib txuas me me molecule. Feem ntau ADC cov tshuaj tiv thaiv toxicity tsawg dua kev tswj hwm ncaj qha ntawm cov tshuaj sib xyaw me me, tab sis qee qhov ADCs tuaj yeem ua rau cov ntaub so ntswg toxicity cuam tshuam nrog cov tshuaj tiv thaiv lub hom phiaj khi lossis tawm - lub hom phiaj khi. Txawm hais tias ADCs nce lub hom phiaj tso tawm ntawm cov khoom me me, qee cov molecule me me tseem raug tso tawm ntxov ntxov, thiab qee qhov dawb me me molecule tebchaw tuaj yeem tawg sai sai lossis hloov mus rau cov ntaub so ntswg thiab cov kab mob hauv lub cev los ntawm cov phiaj hlwb, lossis apoptosis thiab kev puas tsuaj ntawm cov hlwb tuaj yeem ua rau cov khoom me me dawb nkag mus rau hauv lub cev. Cov tshuaj tiv thaiv kab mob ntawm ADCs kuj tseem tuaj yeem khi rau lwm yam uas tsis yog- lub hom phiaj cov ntaub so ntswg ntawm lub cev ntawm lub cev los yog cov epitopes, xws li Fc receptor-kho cov cellular phagocytosis, thiab cov tshuaj yuav ua rau muaj kev phom sij rau cov ntaub so ntswg sib xws tom qab metabolic tawg. Yog li ntawd, cov tshuaj toxicity ntawm ADCs yog ze ze rau cov yam ntxwv ntawm cov tshuaj tiv thaiv, me me molecule tebchaw, thiab linkers, thiab cov kev hloov nyob rau hauv cov yam ntxwv toxicity ntawm ADCs yuav tshwm sim nrog variation ntawm antibody, me me molecule tebchaw, thiab linkers. Hauv cov kev tshawb fawb tsis yog -kev soj ntsuam kev nyab xeeb, yuav tsum tau them nyiaj rau qhov cuam tshuam ntawm cov tshuaj muaj pes tsawg leeg thiab cov yam ntxwv ntawm pharmacokinetic ntawm toxicity, thiab cov txiaj ntsig ntawm qhov kev sim yuav tsum tau soj ntsuam tag nrho.
Genotoxicity:Biological macromolecules feem ntau tsis cuam tshuam ncaj qha nrog DNA, thiab ADC thiab nws cov tshuaj tiv thaiv kab mob feem ntau tsis tas yuav raug kuaj genotoxicity. Lub peev xwm genotoxicity ntawm ADCs yog los ntawm cov khoom me me. Yog hais tias lub payload me me molecule compound yog ib tug tshiab compound, genotoxicity xeem yuav tsum tau ua; rau cov tshiab dawb me me molecule tebchaw thiab/los yog tshiab linkers tsim nyob rau hauv lub cev, lub hom phiaj cov ntaub ntawv xeem yuav tsum tau soj ntsuam raws li lub physicochemical zog, cleavage yam ntxwv, thiab cov qauv ntawm cov cleavage khoom ntawm ADCs; Yog tias cov ntaub ntawv txaus qhia tias cov khoom siv kuaj lub hom phiaj muaj genotoxicity, tsis xav tau kev tshawb fawb genotoxicity.
Kev tsim tawm toxicity:Cov khoom sib txuas me me, cov txuas txuas, thiab cov tshuaj tiv thaiv liab qab hauv ADCs tuaj yeem muaj kev cuam tshuam tsis zoo rau lub cev xeeb tub, kev xeeb tub, embryo-fetal kev loj hlob, thiab kev loj hlob ntawm cov xeeb leej xeeb ntxwv, yog li kev pheej hmoo ntawm kev xeeb tub ntawm ADCs yuav tsum tau them sai sai rau. Kev tshawb fawb lub tswv yim, kev sim tsim, kev siv, thiab kev ntsuam xyuas ntawm ADC kev ua me nyuam toxicity yuav tsum xa mus rau ICH S5 cov lus qhia, thiab muab cov txheej txheem ntawm kev nqis tes ua thiab cov phiaj xwm pej xeem ntawm ADCs los txais yuav ib qho teeb meem tshwj xeeb -cov tswv yim tsom xam tshwj xeeb. ADCs npaj rau lig- cov neeg mob qog nqaij hlav tuaj yeem xa mus rau ICH S9 cov lus qhia rau kev tshawb fawb txog kev ua menyuam yaus.
Rau cov khoom siv roj ntsha, kev ua me nyuam toxicity feem ntau yog ntsuas nyob rau hauv pharmacologically ntsig txog tsiaj hom. Yog tias ob qho tib si nas thiab luav yog lub hom phiaj- khi cov tsiaj sib txawv, ob hom tsiaj yuav tsum tau siv los ua embryo-fetal txoj kev loj hlob toxicity test, tshwj tsis yog tias embryonic lethality los yog teratogenicity tau lees paub hauv ib hom. Yog hais tias lub hom phiaj - khi hom tsiaj tsis yog - tib neeg primates los yog tsis muaj cov tsiaj muaj feem cuam tshuam, nas lossis luav feem ntau raug txiav txim siab ua ntej rau kev tshuaj ntsuam xyuas kev ua me nyuam los tshawb xyuas cov tshuaj lom ntawm cov khoom me me me me. Yog tias qhov kev tshawb fawb tau lees paub tias muaj txiaj ntsig zoo, tsis tas yuav tshawb xyuas cov tshuaj tiv thaiv kev xeeb tub uas siv lub hom phiaj- khi cov tsiaj muaj feem xyuam; txwv tsis pub, tsis yog-tib neeg primates los yog transgenic tsiaj los yog lwm yam molecules yuav tsum raug txiav txim siab rau kev ntsuam xyuas los txheeb xyuas cov antigen-kev kho mob toxicity. Yog tias cov tshuaj tiv thaiv kab mob lossis cov khoom me me hauv ADCs muaj cov ntaub ntawv pov thawj kom pom tseeb tias muaj kev pheej hmoo ntawm kev tsim menyuam yaus, tsis xav tau kev tshawb fawb txog kev ua menyuam yaus thiab kev tswj hwm kev pheej hmoo tuaj yeem ua raws li cov ntaub ntawv cov ntaub ntawv.
Carcinogenicity:Raws li cov yam ntxwv ntawm ADCs, qhov tsim nyog ntawm kev tshawb fawb carcinogenicity tuaj yeem txiav txim siab raws li ICH S1, ICH S6, ICH S9, thiab lwm yam kev qhia.
Immunogenicity / Immunotoxicity:ADCs yuav ua rau muaj kev tiv thaiv kab mob tom qab nkag mus rau hauv lub cev, tsim cov tshuaj tiv thaiv kab mob - tshuaj. Kev ntsuam xyuas ntawm immunogenicity ntawm ADCs pab txheeb xyuas cov tshuaj pharmacokinetics, kev ua tau zoo, thiab kev nyab xeeb cov txiaj ntsig ntawm cov tshuaj, yog li tshuaj tiv thaiv - tshuaj tiv thaiv kab mob feem ntau yog nrog rau hauv cov kev tshawb fawb txog kev nyab xeeb ntawm ADCs tsis yog -. Cov tshuaj tiv thaiv - tshuaj tiv thaiv kab mob tuaj yeem tsim los ntawm cov tshuaj tiv thaiv kab mob thiab cov txuas txuas ntawm ADCs, thiab seb puas xav tau kev kuaj xyuas ntxiv ntawm antigen epitopes yuav tsum yog raws li kev pheej hmoo ntawm kev tiv thaiv kab mob. Txoj kev txhim kho, kev siv tau, thiab kev tshuaj ntsuam xyuas lub tswv yim rau kev soj ntsuam immunogenicity ntawm ADCs yuav tsum ua raws li "Cov Lus Qhia Txog Kev Tshawb Fawb Txog Tshuaj Immunogenicity". ADCs tuaj yeem xa mus rau ICH S6, ICH S8, ICH S9, thiab lwm yam kev qhia, thiab tsim nyog tsim cov tshuaj tiv thaiv kab mob tiv thaiv kab mob raws li cov yam ntxwv xws li hom thiab kev ua haujlwm ntawm ADCs. Ntxiv nrog rau kev tshawb fawb txog kev tiv thaiv kab mob tsis tu ncua, kev tshawb fawb ntxiv immunotoxicity yuav tsum tau txiav txim siab yog tias tsim nyog.
Optical kev nyab xeeb:Ua ntej Phase I qhov kev sim tshuaj, qhov muaj peev xwm phototoxicity yuav tsum tau soj ntsuam ua ntej raws li cov khoom siv hluav taws xob thiab cov tshuaj siv tshuaj / tshuaj ntawm cov tshuaj me me (nrog rau cov txuas). Yog tias cov ntaub ntawv no qhia txog kev pheej hmoo, kev tiv thaiv tsim nyog yuav tsum tau ua rau cov kev sim tshuaj. Yog tias tsis yog -cov ntaub ntawv kho mob lossis kev paub txog kev kho mob tsis tuaj yeem ntsuas qhov kev pheej hmoo ntawm kev nyab xeeb ntawm kev yees duab, kev ntsuas kev nyab xeeb ntawm kev yees duab raws li cov hauv paus ntsiab lus tau piav qhia hauv ICH S10 yuav tsum tau muab ua ntej loj-cov qauv kuaj mob (Phase III).
Cov ntaub so ntswg hla -reactivity:Cov ntaub so ntswg hla- kev tshawb fawb txog kev ua haujlwm yog nyob rau hauv vitro cov ntaub so ntswg khi kev sim ua los ntawm kev siv cov txheej txheem immunohistochemical los txiav txim cov yam ntxwv ntawm cov tshuaj tiv thaiv kab mob thiab cov tshuaj tiv thaiv kab mob hauv cov ntaub so ntswg. Cov ntaub so ntswg cross-cov kev tshawb fawb txog kev rov ua haujlwm tuaj yeem muab cov ntaub ntawv tseem ceeb ntxiv rau kev nkag siab ntawm lub hom phiaj kev faib tawm thiab tseem tuaj yeem muab cov ntaub ntawv hais txog qhov muaj peev xwm tsis tau xav txog. Cov ntaub so ntswg hla- cov kev tshawb fawb txog kev siv tib neeg cov ntaub so ntswg yog ib feem tseem ceeb ntawm kev soj ntsuam kev soj ntsuam kev nyab xeeb thawj zaug rau tshuaj tiv thaiv kab mob. Thaum tsis muaj lub hom phiaj- khi cov tsiaj muaj feem cuam tshuam, cov ntaub so ntswg hla- cov ntaub ntawv cuam tshuam yog qhov tseem ceeb tshwj xeeb rau kev kwv yees txog kev pheej hmoo ntawm tib neeg. Rau ADCs npaj rau lig- cov kab mob qog nqaij hlav, cov ntaub so ntswg hla- kev tshawb fawb txog kev rov ua haujlwm tsis tsim nyog yog tias tsis muaj kev txhawj xeeb tshwj xeeb tom qab ntsuas cov tshuaj toxicological hauv cov tsiaj txhu.
Tam sim no, ICH, FDA, NMPA, thiab lwm lub koom haum tau tshaj tawm cov lus qhia cuam tshuam rau cov tsis yog -tshuaj tshuaj thiab tshuaj toxicology tshawb fawb ntawm ADCs. Cov kws tshawb fawb tuaj yeem tsim cov kev tshawb fawb tsis tsim nyog uas tsis yog- kho tshuaj tshuaj thiab tshuaj toxicology kev tshawb fawb raws li cov yam ntxwv ntawm cov tshuaj, ua kom muaj txiaj ntsig zoo tshaj plaws ntawm cov tshuaj tsis yog- kho tsiaj- theem pharmacodynamic cuam tshuam thiab toxicity tshwm sim rau tib neeg, kwv yees kev ua tau zoo thiab kev nyab xeeb ntawm ADCs hauv kev siv tshuaj kho mob, yog li txhim kho qhov kev pheej hmoo ntawm kev loj hlob. Cov kws tsim tshuaj muaj peev xwm sib txuas lus nrog cov koom haum tswj hwm raws li kev tshawb fawb ua ntej thiab cov teeb meem uas twb muaj lawm kom tau txais cov qauv kev tshawb fawb tsis yog-cov ntaub ntawv tshawb fawb txog kev kho mob.
