Qhov siab attrition rate nyob rau hauv central nervous system (CNS) kev txhim kho tshuaj tseem yog ib qho ntawm cov teeb meem tsis tu ncua nyob rau hauv niaj hnub kev tshawb fawb biomedical. Txawm hais tias muaj ntau xyoo ntawm kev nqis peev thiab kev kawm txuj ci, tsawg dua 10% ntawm CNS cov neeg sib tw tshuaj yeeb tshuaj nkag mus rau theem I kev sim siab thaum kawg mus txog kev ua lag luam. Qhov kev vam meej tsis tshua muaj txiaj ntsig no qhia txog qhov teeb meem tseem ceeb:atsis tu ncua kev txhais lus sib txawv ntawm cov qauv preclinical thiab tib neeg cov kab mob neurological.
Kab lus no tshuaj xyuas lub hauv paus kev tshawb fawb ntawm qhov sib txawv no thiab sib tham txog vim li casnonhuman primate (NHP) qauv- muab lawv cov neuroanatomical, lub cev nqaij daim tawv, thiab kev coj cwj pwm sib thooj rau tib neeg- muab lub platform rau kev kwv yees ntau dua rau kev ntsuas cov txheej txheem kho mob,Pharmacodynamics / Pharmacodynamics (PK / PD), thiab kev nyab xeeb. Lub hom phiaj yog los muab cov kws tshawb fawb txog kev pom zoo los txo cov kev pheej hmoo ntawm kev txhais lus hauv CNS kev tsim tshuaj.
1. Ib Qhov Kev Muaj Peev Xwm Nyuaj Siab: Qhov "Valley of Death" hauv CNS Drug Development
CNS kev kho mob tsis tu ncua qhia ib qho ntawm cov kev pom zoo qis tshaj plaws thoob plaws txhua qhov chaw kho mob. Ntau qhov kev txheeb xyuas qhia tiastsawg dua 10% ntawm CNS cov neeg sib tw nkag mus ua ntej - hauv - tib neeg kev sim thaum kawg tau txais kev pom zoo los ntawm kev tswj hwm.
Qhov kev ua tsis tiav no feem ntau tshwm sim txawm tias muaj txiaj ntsig zoo thiab kev nyab xeeb cov cim qhia hauv cov qauv nas tus qauv. Qhov tshwm sim yog ntau heev -ntau-billion- tus nqi txhim kho duas, ncua sij hawm ua haujlwm ntev, thiab tsis muaj peev xwm ua tiav qhov kev xav tau ntawm qhov kawg.
Cov txiaj ntsig zoo li no yuam cov lus nug tseem ceeb:
Puas yog peb cov txheej txheem preclinical uas twb muaj lawm txaus ntes qhov nyuaj ntawm tib neeg cov kab mob neurological?
Ntau cov pov thawj qhia tias cov qauv tam sim no, tshwj xeeb yog nas -raws li systems, feem ntau poob qis thaum kwv yees tib neeg cov lus teb.
2. Cov hauv paus ntsiab lus ntawm kev txhais lus sib txawv: Kev txwv tsis pub muaj cov qauv nas
Cov qauv nas yog qhov tseem ceeb rau kev tshawb pom thaum ntxov vim lawv cov caj ces manipulability, nqi -effectiveness, thiab luv luv cycles. Txawm li cas los xij, thaum kev tshawb fawb tau nce mus rau kev ntsuas tib neeg-xws li lub cev nqaij daim tawv, kev coj cwj pwm nyuaj, thiab kev kis kab mob ntev ntev, ntau qhov kev txwv tsis pub dhau los ua pov thawj.
2.1 Neuroanatomical thiab Circuit Court -Qhov txawv
Tib neeg thiab tsis yog tib neeg lub hlwb primate sib txawv ntawm cov nas hlwb hauv qhov loj, lub koom haum cortical, thiab kev sib txuas:
Covprefrontal cortex, qhov tseem ceeb rau kev tswj hwm kev ua haujlwm, kev paub, thiab kev txiav txim siab- ua, yog qhov tsis sib xws loj dua thiab cov txheej txheem nyuaj hauv cov tsiaj me dua li cov nas.
Cov nas tsuag cortices tsis muaj gyrencephalic folding thiab siab -qib kev ua haujlwm tshwj xeeb pom nyob rau hauv primates.
Yog li ntawd, lub hom phiaj kho tau siv tau hauv cov kab hluav taws xob yooj yim yuav tsis txhais nyob rau hauvredundant, tshwj xeeb heev neural networksntawm tib neeg lub hlwb.
2.2 Hom-Specific Pathphysiology ntawm Cov Kab Mob Neurodegenerative
Feem ntau cov yam ntxwv pathological ntawm tib neeg cov kab mob tsis tuaj yeem ua tiav tag nrho hauv cov nas:
- Tau phosphorylation patternsthiab cov qauv qauv ntawm pathological tau nyob rau hauv tib neeg tsis yog ib txwm muaj nyob rau hauv nas.
- Ib tug oligomer ntau haiv neeg, aggregation pathways, thiab plaque maturation txawv heev nyob rau hauv hom.
Transgenic nas qauv feem ntau ua raws li cov txheej xwm cais tawm, tsis yogkev vam meej, multifactorial kab mob trajectoriespom nyob rau hauv tib neeg.
Cov kev tsis sib xws no txwv qhov kev kwv yees qhov tseeb ntawm cov qauv nas rau Alzheimer's disease, Parkinson's disease, frontotemporal dementia, thiab lwm yam kab mob neurodegenerative.
2.3 Ntshav-Brain Barrier (BBB) Qhov Sib txawv cuam tshuam rau kev faib tshuaj
Kev kwv yees tseeb ntawm CNS raug siv tshuaj yuav tsum nkag siab BBB transporter qhia thiab ua haujlwm. Qhov sib txawv tseem ceeb suav nrog:
- Hla- hom kev hloov pauv hauvactive efflux transportersxws li P-gp thiab BCRP
- Qhov txawv hauvreceptor-ntaus transcytosistxoj kev
- Divergence nyob rau hauv endothelial nruj hlws ris lub koom haum
Vim li ntawd,hlwb/plasma ratios nyob rau hauv nas nquag tsis extrapolaterau tib neeg.
2.4 Kev coj cwj pwm thiab kev paub txog qhov kawg tsis yog- sib npaug
Cov kev ntsuam xyuas tus cwj pwm nas feem ntau ua kom yooj yim rau kev paub, kev xav, lossis kev sib raug zoo uas nyuaj rau tib neeg. Kev ua haujlwm xws li kev tshawb nrhiav kev tshawb nrhiav lossis kev ua haujlwm yooj yim tsis tuaj yeem ntes:
- episodic nco
- lub hom phiaj- taw qhia kev npaj
- social cognition
- siab dua -txoj kev tswj kev xav
Qhov tsis muaj tus cwj pwm coj tus cwj pwm no txwv qhov kev txhais cov nqi ntawm cov nas ua tau zoo kawg nkaus.
3. Vim li cas NHP cov qauv muab kev kwv yees siab dua rau CNS Kev Tshawb Fawb
Nonhuman primates, tshwj xeebMacaca fascicularis(cynomolgus liab), qhia kev sib raug zoo nrog tib neeg hauv neuroanatomy, neurotransmitter systems, cortical txoj kev loj hlob, kev tiv thaiv kab mob, thiab lifespan. Cov kev zoo sib xws no ua rau muaj kev ntsuam xyuas ntau dua ntawm:
- tshuaj nkag mus rau hauv BBB
- lub hom phiaj kev koom tes thiab cov kev cuam tshuam hauv qab
- ntev - kis kab mob mus ntev thiab kev siv tshuaj ntev
- siab dua -txoj kev coj cwj pwm thiab kev paub txog qhov tshwm sim
- Cov duab biomarkers los ntawm MRI, PET, thiab CT
NHP qauv tau qhia tshwj xeeb zoo hauv kev tshawb fawb txog:
- Alzheimer's Disease (AD): ntuj hnub nyoog-txog amyloid deposition thiab primate- tshwj xeeb tau biology
- Parkinson tus kab mob (PD): MPTP-induced pathology ze ze ua rau tib neeg nigrostriatal degeneration
- Mob stroke: primate vascular anatomy thiab collateral ncig ntau ze ze rau tib neeg cerebrovascular systems
- Gene therapy thiab biologics: hom- sib piv cov lus teb tiv thaiv kab mob thiab PK/PD dynamics
Cov cwj pwm no ua rau NHPs yog ib lub platform txhim khu kev qha tshaj plaws rau kev sib txuas cov kev tshawb pom ua ntej rau tib neeg cov txiaj ntsig kho mob.
4. Mus rau lub tswv yim Predictive Preclinical Strategy
Txo CNS tshuaj attrition yuav tsum:
- Kev kho kom zoo thaum ntxov -theem nrhiav pom nrog cov qauv siv tshuab
- Kev koom nrog NHP cov kev tshawb fawb uas nyuaj physiology lossis siab dua -kev txiav txim muaj nuj nqi yog qhov tseem ceeb
- Integrating imaging biomarkers (MRI, PET, CT) kom muaj kev saib xyuas ntev
- Siv NHP PK/PD thiab biodistribution cov ntaub ntawv los qhia kev xaiv koob tshuaj thiab kev sim tshuaj ntsuam xyuas
Los ntawm kev txhim kho kev kwv yees ua ntej, cov kws tshawb fawb tuaj yeem txo qhov kev pheej hmoo ntawm kev txhais lus cuam tshuam nrog thawj - hauv - tib neeg CNS kev tshawb fawb.
